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1、第三节拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,肾上腺素能神经系统药物,包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体肾上腺图,肾上腺素的早期研究,证明肾上腺提取物有升压作用1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质,1 异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄碱、盐酸沙丁胺醇与肾上腺素相比，在结构上有何区别？对其生物活性有何影响？ 2 肾上腺素合成3肾上腺素为什么易被氧化变色7区别麻黄碱和伪麻黄碱,拟肾上腺素药,拟交感胺, 儿茶酚胺结构：胺邻苯二酚,根据作用方式的分类：直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素
2、的释放混合作用药根据受体选择性的分类： -受体激动剂 -受体激动剂,受体的分类,工具药：肾上腺素（）、去甲肾上腺素（）、和异丙肾上腺素（）、受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,化学名：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物用途：去甲肾上腺素主要激动受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克,2酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate),药名提示：“异丙”苯乙胺（该类药结构通式）结构上连接异丙基。用途：异丙肾上腺素为肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气
3、管哮喘和抗休克等 .,3盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride),激动剂药物 用途兴奋1受体 升高血压和抗休克兴奋中枢受体 降血压兴奋1受体 强心和抗休克兴奋2受体 平喘和改善微循环， 及防止早产,主要学习药物,.肾上腺素.盐酸麻黄碱.沙丁胺醇,肾上腺素 Adrenaline,.（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚邻苯二酚.拟交感胺.儿茶酚胺,1-羟基,光学活性,苯乙胺,理化性质,.1，还原性.2，酸碱性.3，消旋化,酸碱性,.pKa（HB+) 10.6 .pKa（HA) 8.9 .It dissolves in solutions of m
4、ineral acids（矿酸）, of potassium hydroxide（氢氧化钾）;and of sodium hydroxide （氢氧化钠）, but not in solutions of ammonia（氨水）or of the alkali carbonates （碳酸碱）. 英国药典 BP 1998,还原性,.邻苯二酚接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。,氧化反应式,消旋化,水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。,理化性质,还原
5、性,消旋化,酸碱性,合成：手性拆分,药用肾上腺素是从家畜肾上腺中分离得到或用化学合成方法制备的。具有工业生产价值的合成方法是以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷作用下，与氯乙酸反应生成酯，并转位为 3,4-二羟基-氯代苯乙酮。后者再与甲胺反应成肾上腺素酮，进一步用钯活性炭催化还原或电解还原成消旋肾上腺素，经拆分得左旋体，即肾上腺素。,代谢,作用,.同时具有较强的和受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血制剂.盐酸肾上腺素注射液.酒石酸肾上腺素注射液因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,地匹福林 Dipi
6、vefrin： 稳定性增强, 透膜吸收改善 , 作用时间延长, 治疗开角型青光眼,肾上腺素的前药化,生物前体-多巴胺,.广泛使用的拟肾上腺素药物之一.对心脏1受体的激动作用较强.用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,生物前体前药,.在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药.称生物前体前药，简称生物前体,多巴酚丁胺,.1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效但二者均作用短暂口服无效,构效关系,天然和合成药物均以R构型为活性体,-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低,光学活性体,.R构型Adrenaline为左旋体活性比右旋体约强12倍消旋体的活
7、性只有左旋体的一半消旋化而致活性降低,药物通过三点与受体结合,如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。,单项选择题 3-5、下列与epinephrine不符的叙述是DA. 可激动和受体B. 饱和水溶液呈弱碱性C. 含邻苯二酚结构，易氧化变质D. -碳以R构型为活性体，具右旋光性E. 直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢,盐酸麻黄碱Ephedrine hydrochloride,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（1R，2S）-2-methylamino-1-phe
8、nylpropan-1-ol hydrochloride （与肾上腺素类药物相比） 苯环无酚羟基,-碳甲基,构效关系-与肾上腺素比较,特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有2个手性中心，4个光学异构体,（-）麻黄素,.（-）Ephedrine 为1R2S 赤藓糖型（Erythro-）.-碳与肾上腺素类的R构型相同.活性最强，为临床主要药用异构体,伪麻黄素（+）Ps
9、eodoephedrine（1S2S）,用途：作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。只有间接作用中枢副作用也较小.复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,白加黑,【主要成份】每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚 325mg 325mg盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg，氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg盐酸苯海拉明 0.25mg【包装】铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片 【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！,单项选择题 3-6、临床药用()- ephedrine的结构是CA. B. C. D. E. 上述四种
10、的混合物,来源,.存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱.1887年发现，1930年用于临床.生产方法从麻黄中分离提取麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄或中麻黄的草质茎,克咳胶囊,【药品名称】 品 名：克咳胶囊 【成 份】 麻黄、罂粟壳、苦杏仁、石膏、莱菔子、桔梗、甘草。 【作用类别】 本品为内科咳嗽类非处方药药品。 【功能主治】 止嗽，定喘，祛痰。用于咳嗽，喘急气短。 【生产厂家】贵州益佰制药股份有限公司,鉴别反应,.a-氨基-羟基化合物的特征反应高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺.苯甲醛具特臭.甲胺可使红石蕊试纸变蓝,作用特点,混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、
11、低血压等。具有中枢不良反应。 冰毒原料，麻黄素管理办法,远离毒品，珍爱生命,.甲基苯丙胺(冰毒).摇头丸,麻黄素管制,麻黄素有显著的中枢兴奋作用，长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药品进行管制。麻黄素是制造“冰毒”的前体2008-11-11国家药监局的通知，药品零售企业零售含麻黄碱类复方制剂，除执行药品分类管理有关规定外，一次不得超过5个最小包装。,苯乙胺类中枢兴奋药,苯丙醇胺PPA 安非拉酮 芬氟拉明,苯丙醇胺 (phenylpropanolamine),苯丙醇胺PPA ，又称去甲基麻黄素是一种苯乙胺类的药物。可以使阻塞 的上呼吸道及气管变得畅通。有研究发现有严重的不良反应，
12、2000年11月15日，国家药品监督管理局发出“暂停使用和销售含有PPA的感冒药”的通知, 哪些抗感冒药中不合ppa?如以乙酰氨基酚为主要成分的如泰诺、百服宁；以中药制剂为主的如柴胡感冒冲剂、板蓝根冲剂等；还有白加黑片等；三九牌感冒灵胶囊,旧康泰克(复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊)(本品含有盐酸苯丙醇胺，暂停使用)【成份】每胶囊含盐酸苯丙醇胺50毫克、氯苯那敏4毫克。新康泰克(复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊) 【成份】每胶囊含盐酸伪麻黄碱90毫克; 马来酸氯苯那敏 (扑尔敏)4毫克。,苯乙胺类中枢兴奋药-2,.含杂环的药物盐酸苯甲曲嗪 盐酸哌甲酯 盐酸哌苯甲醇,沙丁胺醇Salbutamol,.阿布叔醇（A
13、lbuterol）选择性2受体激动药,叔丁氨基的作用,.选择性受体效应 受体效应当取代基逐渐增大，受体效应减弱，受体效应则增强。无取代基，仅受体效应,N-取代基作用的解释,.在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基而a受体结合部位没有这样的口袋.取代基增大有助于和受体的疏水键合，使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,构效关系,作用特点,.选择性2受体激动药扩张支气管作用明显.较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱，.增强心率的作用为Isoproterenol的1/7 选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性.治疗支气管哮喘哮喘型
14、支气管炎，肺气肿患者的支气管痉挛等,其它平喘的2受体激动剂,Orciprenaline间羟异丙肾上腺素, 异丙喘宁 (间羟叔丁肾上腺素,8硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate) 化学名：()-(叔丁氨基)甲基-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。,沙美特罗（Salmeterol）,5盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride),化学名：-(叔丁氨基)甲基-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。,性质： （1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）。 （2
15、）克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。,克仑特罗 瘦肉精,【瘦肉精】让食肉者得病广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。市场上猪肉中“瘦肉精”含量超标并不是偶然现象“克仑特罗 ”是一种人工合成的肾上腺受体激动剂，它可以加快畜禽生长速度，降低酮体脂肪含量，提高瘦肉率。人吃了残留克仑特罗的组织后会出现中毒症状，对患高血压、青光眼、糖尿病、前列腺肥大等疾病患者危害更大，严重的可能危
16、及生命。,喘舒片,【性状】 本品为糖衣片，除去糖衣后显淡黄色。 【成份】 升华硫、大黄粉、盐酸克仑特罗、黄芩提取物。 【功能主治】 温肾纳气，化痰定喘。用于慢性气管炎，支气管哮喘，肺气肿，尤适于喘息性气管炎。 【注意】 本品为中西药合用，其中盐酸克仑特罗为2受体激动剂，心脏病患者和甲状腺机能亢进患者慎用，处方中大黄有泻下作用，孕妇慎用。喘舒片是一种中西医结合的强力抗哮喘药物，执行标准为部颁标准第三册。,（三）肾上腺素能激动剂的构效关系,肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下：1具苯乙胺基本结构，任
17、何碳链的延长和缩短都会使活性降低。2苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强、活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。,3苯乙胺类侧链氨基的位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。,4侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对受体的
18、亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。5侧链氨基位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。,一、天然拟交感胺,去甲肾上腺素,用于治疗休克时的低血压,肾上腺素, ，用于过敏性休克、心脏骤停,多巴胺多巴胺受体，1，强心利尿，抗休克,结构：儿茶酚胺,缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短, ，用于防治低血压，哮喘、鼻塞,性质相对稳定，口服有效，时效较长,非儿茶酚胺结构,麻黄碱,二、构效关系研究,1.-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活 性最强。,2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩
19、短，且：,3，4-二羟基3-酚羟基 4-酚羟基无羟基,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,3. 羟基的数目影响中枢选择性。,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,极性外周作用,极性外周作用,极性外周作用中枢副作用,甲基苯丙胺甲基安非他命冰毒,极性拟交感胺作用中枢兴奋作用 ,4. 氨基的-C上的羟基带来药物的光学活性， R S,5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-双取代活性，毒性 b. 取代基体积，2受体选择性,，,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,6. 苯乙醇胺的-C上引入甲基苯丙醇胺类,稳定性，作用时间,更大的取代基，作用 ，毒性,拟交感胺，中枢作用,7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，
20、中枢副作用减低,三、拟肾上腺素药的稳定性,稳定性低,稳定性高,稳定性低,稳定性高,体内稳定性,体外稳定性,消旋化,自动氧化,主要内容,.1，重点药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇.2，拟肾上腺素药物的构效关系.3，拟肾上腺素药物的理化性质,拟肾上腺素药,结构类型、与药效及稳定性的关系构效关系稳定性：体内（COMT、MAO） 体外（自动氧化、消旋化）典型药物：肾上腺素、麻黄碱,多项选择题,肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为A. 饱和水溶液呈弱碱性B.含邻苯二酚结构，易氧化变质C. 受到单胺氧化酶MAO和儿茶酚氧位甲基转移酶COMT的代谢D. 易水解E. 易发生消旋化BE,多项选择题,肾上腺素受体
21、激动剂的构效关系包括A. 具有-苯乙胺的结构骨架B. -碳上通常带有醇羟基，其绝对构型以S构型为活性体C. a-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长D. N上取代基对a和受体效应的相对强弱有显著影响E. 苯环上可以带有不同取代基ACDE,3-463-50A. Dobutamine多巴酚丁胺B. Terbutaline特布他林 C. 两者均是D. 两者均不是3-46、拟肾上腺素药物 C3-47、选择性 受体激动剂 A3-48、选择性 2受体激动剂B3-49、具有苯乙醇胺结构骨架 C3-50、含叔丁基结构 B,多巴酚丁胺Dobutamine,.1受体激动剂，对心
22、排血量低的休克和心衰患者有效但二者均作用短暂口服无效,3-73、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？3-74、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。,2 写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有何影响？ 3 肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析原因）？ 6 盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响？ 7 写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性碳原子，有几个光学
23、异构体？具有显著活性的是哪个异构体?,苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 3盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)化学名：-(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐 性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。 用途：为受体激动剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。,9盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride) 化学名：(R)-(-)-(甲氨基)甲基-3-羟基苯甲醇盐酸盐 用途：为受体激动剂，用于治疗休克。,4重酒石酸间羟胺(Metaraminol Bitartrate)苯异丙胺类肾上腺素能
24、激动剂 化学名：(-)-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐 用途：受体激动剂。临床用于低血压和休克等。,拟肾上腺素药物分为几类?这类药物有什么临床意义?拟肾上腺素药主要的化学结构类型为苯乙胺和苯异丙胺两大类。按药理作用则可分为直接作用型、间接作用型和混合型。这类药物的主要作用为收缩血管、升高血压、散大瞳孔、舒张支气管、弛缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收缩力等,临床上主要用为升压药、平喘药、抗心律失常药,治鼻充血等。试用化学方法区别麻黄碱和盐酸甲氧明。可用甲醛-硫酸试液区别麻黄碱和盐酸甲氧明。盐酸甲氧明遇甲醛-硫酸试液显紫色,渐变为棕色,最后成绿色。而盐酸麻黄碱遇甲醛-硫酸试液为无色。,试
25、叙麻黄碱的性质及在临床上的用途。本品为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭、味苦、易溶于水,溶于乙醇,不溶于乙醚和氯仿。溶点为217220。比旋度20D为-33.033.5。水溶液较稳定,遇空气、日光、热等不易被破坏。本品由于分子中氮不在环上,故与一般生物碱性质不同。例如其酸性水溶液遇多种生物碱沉淀剂不生成沉淀。本品具有氨基醇结构,其水溶液与硫酸铜、氢氧化钠试剂作用后,加入乙醚振摇放置,反应产物溶于醚层显紫色、水层为红色,可供鉴别。麻黄碱甲醇溶液与二硫化碳、硫酸铜试液作用后产生棕黄色沉淀(麻黄碱荒酸铜)加碱后变为黑棕色。麻黄碱侧链上的-羟基易被氧化,也易被碱所分解。如在本品水溶液中加入氢氧化钠和铁氰化钾试液,麻黄碱可被氧化生成苯甲醛,具有特臭,可供鉴别:本品为拟肾上腺素药,可产生松驰支气管平滑肌,收缩血管及中枢兴奋作用。能促进人体内去甲肾上腺素的释放,作用缓慢持久,并可口服。临床用于治疗支气管哮喘,过敏性反应,低血压等病症。可制成片剂、注射剂、滴鼻剂使用。高血压、冠状动脉病及甲亢患者忌用。,
