《遗传代谢病简述课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《遗传代谢病简述课件.ppt（34页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、,1,1908年首次被提出。是遗传性生化代谢缺陷的总称。是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。,2,遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400500种。单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命,3,遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。,4,瘁死婴儿中，5%由于遗传代谢病所致,8个因代谢病死亡儿
2、童中，如果应用质谱技术早期发现并进行干预，其中7个可避免死亡。,5,低血糖发作：脂肪酸氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊断。代谢产物累积：在代谢紊乱状态下,体内毒性代谢产物蓄积中毒,如尿素循环障碍导致严重高氨血症,脂肪酸氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒,脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒,功能衰竭。,6,能量衰竭：由于能量合成障碍,一些脂肪酸氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。血管栓塞：同型半胱氨酸血症、高脂血症和Fabry病等,由于血管栓塞常导致心脑血管意外,患者猝死发生率很高。
3、,7,氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症等糖代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病等,8,脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症尿素循环障碍及高氨血症氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷等,9,有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等溶酶体蓄积症戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂蓄积症、尼曼-皮克病等线粒体代谢异常亚急性坏死性脑脊髓病、线粒体肌病,10,金属元素代谢异常肝豆状核变性
4、（Wilson病）、毛发灰质营养不良内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11、17-羟化酶缺乏症）,11,遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病。其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。,12,13,14,15,一般病情严重，常需NICU监护；神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和肝功能异常；血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；循环系统：不易解释的心力衰竭；体液异常：低血
5、糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常气味；不能解释的同胞新生儿死亡。,16,新生儿期(一般在生后数小时到数天内)即出现各种临床表现;大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；高乳酸血症，浓度持续增高并超过3mmol/L；顽固性低血糖；原因不明的心力衰竭；原因不明的肝功能障碍；急性代谢性脑病；其他:黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。,17,许多IEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，患儿在出生时多表现正常。出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状
6、出现，出现时间可为数小时、数天甚至数月。早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。,不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。,18,减少IMD/IEM致残率和死亡率之关键 早诊断 ！ 早诊断又是早治疗的基础,19,20,遗传代谢病患者所生子女；家族中有遗传代谢病者；患者父母近亲结婚；父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；母亲有多次不良妊娠/生育史者。,21,1,2,3,一般检查血/尿分析、CSF常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑CT、MRI,专项检查新生儿筛查、GC-MS
7、/MS-MS测定血/尿有机酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉碱谱及水平,酶学分析、基因分析、家系研究,确诊项目,22,气相色谱/质谱(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)尿液/滤纸尿标本尿液代谢物谱分析定性/定量诊断,23,代谢危象，极易导致患儿猝死,24,氨基酸和有机酸分析可以确诊IMD/IEM,但须在2472小时内完成。对拟似IMD/IEM患儿：不要一味等待分析结果, 应立即实施适当的干预，可以降低死亡率或减少神经系统后遗症发生率。危重新生儿被怀疑为IMD/IEM（如有机酸血症或尿素循环缺陷）时，即使最终诊断可能被排外，也应该立即开始治疗，及时有
8、效的干预可能是救命的。,25,目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,但通过相应的支持或对症治疗,许多IMD/IEM可得到有效控制。IMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。近年来,分子生物学技术也开始用于IMD/IEM的治疗领域,并已在一些病种取得了成功。,26,饮食治疗限制前驱物的摄入苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食高氨血症 低蛋白、高热量饮食半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食肝豆状核变性 低铜饮食有机酸血症 低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病 低脂肪饮食,预防饥饿,
9、27,药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄 异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血症 NTBC甲基丙二酸血症(维生素B12反应型) 维生素B12同型半胱氨酸血症(维生素B6反应型) 维生素B6同型半胱氨酸血症(维生素B6不反应型) 甜菜碱异戊酸血症 甘氨酸、左旋肉碱生物素酶缺乏症 生物素、左旋肉碱全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉碱,28,药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄肝豆状核变性 D-青霉胺鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血症 精氨酸、苯丁酸糖原病型 葡萄糖高乳酸血症 左旋肉碱、二氯乙酸钠,29,纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病 骨髓移植Citrin缺陷症
10、肝移植Fabry 病 补充半乳糖苷酶,30,首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代谢产物。若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗(CRRT)必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液透析或CRRT。,31,对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴注（90分钟以上）10%的盐酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。怀疑为有机酸血症，应肌注维生素B12 1mg,以期证实B12敏感的甲基丙二酸血症。多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素10mg。,32,有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d，分4次）。患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。,33,34,
