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1、阿尔茨海默病生物学标志物,神经病理,AD的组织病理学特征：神经炎性斑(neuritic plaques ，NP)神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles ，NFT) 神经元丢失伴胶质细胞增生神经元颗粒空泡变性血管淀粉样变,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病(alzheimers disease,AD)是一种在老年人群中常见的神经系统退行性疾病,临床主要表现为记忆和认知功能损害行为异常和人格改变等。典型病理特征：脑神经细胞外老年斑(senile plaques,SPs)脑神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)广泛的神经元缺失,寡聚体,淀
2、粉斑块,神经病理,含A等细胞外沉积物残存神经元突起组成 的 50200m球形结构神经炎性斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应主要分布: 新皮质海马丘脑杏仁核,神经炎性斑老年斑(银染),神经病理,神经原纤维经扭曲增厚凝集呈线团状或袢形结构细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物AD的NFTs遍及大脑, 海马内嗅皮质大锥体细胞常见,2.神经原纤维缠结(银染),神经病理,3. 神经元丢失皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关 AD神经元突触较正常人减少36%46%,神经病理,4. 颗粒空泡变性细胞浆内形成
3、异常空泡结构, 有中心致密颗粒 抗tubulin/tau蛋白/泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生分布: 海马锥体细胞层最易受累,神经病理,脑血管内皮细胞可见A沉积 血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是A,5. 血管淀粉样变 (HE染色),AD分期,AD自然病史分为3个阶段:AD临床前期轻度认知功能障碍期(mild cognitive impairment,MCI)AD痴呆期AD患者分子病理学改变先于认知功能损害数年数十年，但多数患者确诊时已处于不可逆转的AD痴呆期寻找一种或几种AD早期诊断的生物标记物已成为国内外学者共同关心的课题,生物标记物的定义,是一项经客观测量能够反映人体内生理或病
4、理过程改变的代表性指标,其所提供的信息在疾病预测早期诊断预后判断疗效评价和疾病监测等方面具有重要价值,生物标记物的满足条件,根据国际老年协会的规定,理想的诊断AD的生物标记物应符合以下标准:能够检测基础且特征性的神经系统病理改变,诊断AD的敏感性大于80%,鉴别AD与其他形式痴呆的特异性大于80%,结果可重复,非创伤性,简单易行,价格低廉目前通过多项指标联合诊断,AD生物标记物的检测性能已经达到临床要求,CSF中的生物标记物,CSF直接与中枢神经系统的细胞外空间联系,大脑的生物学变化将最先在CSF中反映出来,因此CSF成为研究AD生物标记物最多的一种标本类型淀粉样蛋白(amyloidpepti
5、de,A)Tau蛋白位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(-site APP-cleaving enzyme 1,BACE1)A寡聚体(amyloid-oligomers),淀粉样蛋白(amyloidpeptide,A),A是SPs主要成分,含3643个氨基酸的多肽淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)经过分泌酶裂解成A片段,主要有A40A42两种单体形式,A42比A40多2个疏水性氨基酸,聚集能力更强,先聚集形成可溶性A寡聚体,后进一步聚集成SPs,A40是在AD疾病进展过程中逐渐形成的,聚集的不溶性A具有较强的神经毒性，可以诱导细胞凋亡。,（A40、A42）,A
6、寡聚体,神经毒性，诱导细胞凋亡,含3643个氨基酸的多肽,淀粉样蛋白(amyloidpeptide,A),AD患者CSF中：A42显著水平下降，甚至在MCI阶段就可以见到A42水平下降A40水平保持不变A42/ A40比值明显降低,Tau蛋白,Tau是NFTs主要成分,是一种神经元微管相关蛋白,具有稳定微管网状结构的功能AD患者脑内Tau蛋白高度磷酸化,易于聚集，形成NFTs,导致神经元微管破坏，胞体-轴突营养物质运输及传递障碍,神经元退化死亡Tau蛋白至少存在30个磷酸化位点，目前检测的磷酸化位点主要是苏氨酸181(P-Tau181)苏氨酸231(P-Tau231)和丝氨酸199(P-Tau
7、199),AD患者中：总Tau蛋白(total tau,T-Tau)和磷酸化Tau蛋白(phorylated tau,P-Tau)升高P-Tau具有较高的灵敏性和特异性,A42下降T-Tau和P-Tau升高三者在诊断AD方面具很高的准确性A42水平不随年龄而改变,T-Tau水平随年龄增长而升高,二者均与性别无关A42下降T-Tau和P-Tau升高在预测MCI患者进展为AD方面有重要意义。稳定型MCI(MCI-MCI)A42基线水平比进展型MCI(MCI-AD)更低,T-Tau和P-Tau基线水平更高,A42下降T-Tau和P-Tau升高还可以预测健康者认知功能下降和AD痴呆的发生该人群可能是处
8、于AD临床前期阶段的患者,大脑内部AD相关的病理改变已经发生,但认知功能仍正常在健康者中T-Tau/A42和P-Tau181/A42比值越高,认知功能越容易下降P-Tau181异常是预示认知功能下降最敏感的一项指标,P-Tau231水平在AD患者CSF中随时间呈线性下降,PTau231在AD晚期也会下降AD患者A42基线水平越低TTau和P-Tau基线水平越高预示预后更差,认知功能下降更快,对胆碱酯酶抑制剂治疗无反应, 死亡率更高,位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(-site APP-cleavingenzyme 1,BACE1),BACE1是脑内最重要的-分泌酶,是APP裂解加工过程中的关键酶AP
9、P在BACE1作用下裂解成可溶性-APP(sAPP)和C99片段,然后C99片段在-分泌酶(另外一种APP裂解过程中的关键酶)作用下裂解成A片段包括A4240和更小的片段,APP,sAPP,C99,BACE1,A42,A40,-分泌酶,位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(-site APP-cleavingenzyme 1,BACE1),AD患者BACE1活性明显高于健康对照组MCI-AD 患者BACE1活性高于MCI-MCI和MCI进展为其他类型痴呆患者BACE1活性与T-TauP-Tau181和A40水平呈正相关,与A42水平无关BACE1可能在AD患者脑部的病理改变中起一定作用,有望成为潜在的A
10、D早期诊断指标,A寡聚体(amyloid-oligomers),AD和MCI患者A寡聚体水平远高于健康对照组,诊断的敏感性为96%,特异性为68%CSF中A寡聚体水平与简易精神状态检查(mini-mental state examination scores,MMSE)得分呈负相关,能够反映AD患者认知损害严重程度但目前A寡聚体研究还不是很多,定量测定方法还不成熟,血液中的生物标记物,正常情况下每天有约500mLCSF吸收入血,血液可以间接地反应中枢神经系统的改变,并且相对于CSF标本,血液标本更容易获。血浆中的A血浆中的A抗体血浆中载脂蛋白E（ApoE）血浆中载脂蛋白J（ApoJ）血小板中的
11、APP炎症相关的生物标记物,血浆中的A,横向研究发现血浆中A42A40水平在AD患者和健康者中无明显差别。纵向研究表明血浆中A在预测AD的发生风险和病情监测方面发挥重要的价值A42基线水平越高,进展为AD的风险越大,随访期间A40水平和A42/A40下降,预示进展为AD的风险增加,当进展为AD后A42水平和A42/A40比值急剧下降,血浆中的A抗体,AD患者血清中天然抗A抗体水平明显高于健康者AD患者血清内解离前后抗A抗体改变量(即解离量)可直接反映AD病程,AD病程越早,解离量越大,也就更容易监测到因此,血中抗A抗体可能成为一种潜在的生物标志物,血浆中载脂蛋白E（ApoE）,是一种与胆固醇类
12、物质运输相关的血浆蛋白，主要在肝脏合成和分泌，其次是大脑。ApoE与家族性AD和散发性AD均有很大关联。,血浆中载脂蛋白J（ApoJ）,又称簇集蛋白，作为AD生物标志物具有很大潜能。,血小板中的APP,在血小板中，完整的APP被加工成3种异构体AD患者中，APP异构体比值：高分子量的异构体（130 000）与低分子量的异构体（110 000,106 000）的比值降低,炎症相关的生物标记物,炎性反应在AD发病中起重要作用,激活的小胶质细胞和星形胶质细胞产生大量的炎性细胞因子包括:白细胞介素(IL)-1IL-6肿瘤坏死因子(TNF-)C反应蛋白1抗糜蛋白酶(1-antichymotrypsin,
13、ACT),炎症相关的生物标记物,大量证据证明这些炎性反应可能发生在AD早期,甚至在A沉积之前血清或血浆中炎性细胞因子与认知功能下降有关高水平ACT可以增加认知功能减退的风险超敏C反应蛋白明显增加AD风险IL-6和C反应蛋白可以预测正常人群的认知功能下降,尿液中的生物标志物,AD相关神经丝蛋白(alzheimers disease associated neuronal thread protein,AD7c-NTP)是一个相对分子质量为41103 的跨膜磷蛋白.神经元AD7c-NTP基因过表达是AD神经元变性损伤的早期事件,产生大量AD7c-NTP,与核周堆积的Tau蛋白磷酸化的神经纤维和神经
14、节苷脂等共存,导致蛋白过度磷酸化而引起细胞骨架损伤,线粒体功能缺失,进而引起细胞凋亡.,尿液中的生物标志物,AD 患者尿中ADTc-NTP水平明显升高,且与疾病严重性呈正相关诊断AD的敏感性和特异性很高,还能帮助老年患者作出AD危险性的常规临床评价,以及早期诊断和指导合理用药ADTc-NTP作为AD的一种潜在的生物标记物的最大优势在于可直接检测尿液中的水平变化,其他AD相关生物标志物,晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）异前列腺素（IP）microRNAs (miRNAs）microRNAs 是一类进化上保守的非编码小分子RNA，具有在翻译水平调控基因表达的功能。据推测脊椎动物基因组有多达1000个不同的 miRNAs，调控至少 30%以上的基因表达。蛋白质组学与代谢组学的发展,总结,CSF中A和Tau是研究最多最成熟的生物标记物,其在AD的早期诊断预后判断疗效评价和疾病监测等方面均具有重要价值.BACE1A寡聚体血浆中A及A抗体尿液中ADTc-NTP等新一批的生物标记物也取得了很大的成果.,
