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1、第二章 药物效应动力学,目的要求掌握药物的基本作用、构效关系、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应及药物作用的影响因素。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应药物作用：药物与机体细胞间的初始作用。药理效应：药物的初始作用所引起的机体组织器官在功能和形态上的变化。是机体对药物反应的表现，对不同的器官有不同的效应。,药物作用有两种：1兴奋、亢进：功能提高。2抑制、麻痹：功能降低。过度的兴奋转入衰竭，即抑制。药物作用 具有特异性：药物通过与细胞上特异性的受体结合而产生作用。如阿托品阻断M受体。药物作用 具有选择性：有的作用与一种器官，选择性高，有的作用与多种器官，选择性低。特异性强或
2、选择性高的药物，副作用少。,二、药物的治疗效果,治疗效果包括：治疗作用和不良反应。（一）治疗作用指符合用药目的，能够治疗疾病，有利于患者康复的药物作用。包括对因治疗和对症治疗。1对因治疗 又称治本，用药目的是消除致病因子，彻底治愈疾病。如用抗生素杀灭致病菌。2对症治疗 又称治标，用药目的是改善症状。 急则治其标，缓则治其本。,（二）不良反应凡不符合用药目的的并给患者带来不适甚至痛苦的药物反应，称为不良反应。少数较严重的不良反应难以恢复，称为药源性疾病。如链霉素引起耳聋。1副反应：在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药理效应。这是由于药物的选择性低，影响多个组织器官。当某个药理效应为治疗作用，其他
3、的效应就是副反应。如阿托品可以解痉，也可以抑制腺体分泌,2毒性反应指药物剂量过大或蓄积过多而引起的对机体组织器官的危害反应。包括急性中毒和慢性中毒。急性中毒：由于剂量多大引起，多损害循环、呼吸、神经系统功能。慢性中毒：由于疗程过长引起，多损害肝、肾、骨、内分泌器官的功能。如致癌、致畸、致突变。所以增加剂量或延长疗程是有限的,3后遗效应停药后，血药浓度降低到阈浓度以下时残存的药理效应。如用肾上腺素激素，停药后，皮质功能低下达数月。安眠药引起第二天的宿醉现象。4停药反应突然停药后原有疾病加剧。又称为回跃反应。如突然停用受体阻断药降压，停药后血压急升。5变态反应 又称过敏反应药物进入体内作为半抗原或
4、抗原引发的免疫反应。见于过敏体质，与剂量无关。,预防的方法是用药前先做皮肤过敏试验。反应的症状有:皮疹、发热、造血系统抑制、肝肾损害、过敏休克等。症状不一。6特异质反应对某些药物反应特别敏感，小剂量引起强烈的药理效应，反应程度和剂量成正比。可能与遗传异常有关，与免疫反应无关。,其他：继发反应(secondary reaction)：由药物的防治作用引起的不良后果。故也称治疗矛盾。原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。特点：可预知、可防治。,例：久用广谱抗生素引起的二重感染,药物依赖性(drug dependence)： 是指因药物与机体相互作用而造成机体产生的特殊精神状态和身体状态。一旦形
5、成常迫使病人连续或定期使用该药。 身体依赖性(生理依赖性) 精神依赖性(心理依赖性),第二节 药物剂量与效应关系,药物的剂量-效应关系在一定范围内，药理效应随着剂量的增大而增大。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，常用浓度-效应关系。药物的量-效曲线以药理效应为纵坐标，以药物的剂量或者浓度为横坐标作图而得到的曲线。,量反应：药理效应的强弱可以用连续增减的量化指标表示，则成为量反应。药理效应可用具体的数量或最大反应的百分率表示。如血压质反应:药理效应只能用全或无、阳性或阴性来表示的。,量反应的量效曲线,质反应的量效曲线,阈剂量或阈浓度：刚能引起药物效应的最小药量或最小药物浓度。最小致死量：引起
6、死亡的最小致死量。效能： 药物的最大效应。反映药物内在活性的大小。效价强度：一般指达到50%的药理效应时的药物剂量。反映药物与受体的亲和力的大小。值越小，亲和力越强。,半数有效量（ED50): 能的引起50%的动物产生阳性反应药物剂量。半数致死量(LD50)：能引起50%的动物死亡的药物剂量。治疗指数：LD50/ ED50 表示药物的安全性，指数越大，安全性越大。安全范围：较好的药物安全性指标，ED95与LD5之间的距离，距离越大越安全。,第三节 药物的作用机制,构效关系：药物作用取决于药物的化学结构。这种药物的化学结构和药效之间的关系叫构效关系。,药物的作用机制：一、 理化反应：通过简单的化
7、学反应和物理作用而产生的药理效应。如碳酸氢盐中和胃酸。二、参与或干扰细胞代谢补充代谢物质：铁治疗贫血。有的药物和正常代谢物质结构相似，可加入代谢过程，但是不产生代谢反应，从而阻断代谢。如5-氟尿嘧啶与尿嘧啶结构相似，可干扰肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成。三、影响生理物质的转运干扰物质的跨膜转运，如利尿药抑制肾小管钠的重吸收。四、影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶，解磷定使胆碱酯酶复活,五、作用于细胞膜的离子通道 干扰离子通道，影响细胞的生理生化功能。六、影响核酸代谢 干扰DND 或RNA的代谢过程，而发挥药理作用。如抗癌药，抗生素七、影响机体免疫机制 免疫增强药，免疫抑制药。八、非特异性作用 麻醉
8、催眠药干扰细胞膜的脂质结构 消毒防腐药使蛋白质变性 膜稳定药组织动作电位传导。 膜易变药,第四节 药物与受体,一、受体的概念与特性受体：是存在于细胞膜、细胞质或细胞核中的一种大分子蛋白质，与体内的神经递质、激素或药物等配体结合后，产生特定的生理生化效应。受体可由一个或多个亚基组成。能与配体特异性结合的部位叫做结合位点。一般情况下，每种受体都有内源性配体，外源性药物的化学结构与内源性配体相似。,受体的特点：1灵敏性：大多数配体在极低浓度的情况下，可以与受体结合产生较强的药理效应。2特异性：特定的配体只能与特定的受体结合。3饱和性：受体的数目是有限的。4多样性：同一种受体可以有多种亚型，和同一种配
9、体结合后，可以产生不同的药理效应。5可逆性：二者结合后可以解离。6可调节性：受体的反应性和数量可受机体生理变化和配体的影响。受体的数目可以上调，也可以下调。,二、受体的类型（一）含离子通道的受体常见于快速反应细胞的膜上，肽链多次穿透细胞膜一个亚单位，由4-5个亚单位形成离子通道。如N-型胆碱受体。（二）G-蛋白耦联受体如肾上腺素受体。（三）含有酪氨酸激酶活性的受体这种受体由3部分组成：外段能与配体结合，中段穿透细胞膜，内段有酪氨酸激酶活性。（四）细胞内受体如甾体激素、甲状腺素。,三、药物与受体相互作用的学说（一）占领学说受体只有与配体结合后才能激活产生效应，效应的强弱与配体占领受体的数量成正比
10、。当受体全部被占领时，产生最大效应。修改：药物与受体结合需要亲和力，产生效应必须有内在活性。（二）速率学说效应取决于药物分子与受体结合-解离-接触的频率，频率越大，效应越强。（三）二态学说受体有两种状态：激活状态和静息状态，二者可以相互转变。激动药与激活状态受体激活，同时促进静息状态向激活状态转变。拮抗药正好相反。部分激动药和两种受体都能结合,四、受体与药物反应动力学 L+R LR EKD=LR/LR ：为摩尔浓度 KD ：为解离度 E LR LEmax RT KD +L当L=0时，效应为0当L很大时，效应达到最大当LR/RT =50时，KD= L 如用KD表示药物与受体的亲和力，则KD越大，
11、药物与受体的亲和力越小。,50,100,E(),a,b,c,logC,pD2,A、b、c三药亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax)不同,100,50,E（）,logC,pD2a,pD2b,pD2c,a,b,c,A、b、c三药亲和力（pD2)不等，但内在活性（Emax)相同,五、作用于受体的药物分类（一）激动药既有亲和力 又有内在活性的药物。完全激动药：亲和力和内在活性都强部分激动药：亲和力强，内在活性较弱。（二）拮抗药有较强的亲和力，无内在活性。竞争性拮抗药：与受体的结合是可逆的。 与激动药竞争受体，但是激动药的最大效应不变。非竞争性拮抗药：与受体的结合是不可逆的。 可以降低激动药的最大
12、效应。,激动药与竞争性拮抗药合用,E(%),LgD,B,10 xB,100 xB,100,50,0,激动药与非竞争性拮抗药合用,E(%),LgD,100,50,0,六、细胞内信号转导和第二信使第一信使：神经递质、激素、细胞因子、药物。第二信使：cAMP cGMP IP3 Ca2+ 第二信使是第一信使与细胞内效应之间不可缺少的中介物质。,七、受体的调节药物的耐受性：连续用激动药后药效递减。如连续用药后，胆碱能受体蛋白构象改变， 受体与G蛋白的亲和力下降。酪氨酸激酶受体被内吞而数目减少。 受体数目减少称为向下调节。连续用拮抗药后，受体向上调节，反应敏化。如连续用 受体阻断药，其数目增多。,思考题,1药物作用与药物效应的区别2不良反应有哪些？3效能，效价强度，半数有效量，半数致死量，治疗指数，安全范围4 受体的特点5激动药和拮抗药6受体的上调和下调,
