第二章 中枢神经系统药课件.ppt

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1、第 二 章central nervous system drugs,中枢神经系统药物,第二章中枢神经系统药物 central nervous system drugs,第一节镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节抗癫痫药物 antiepileptics 第三节抗精神病药 antipsychotics 第四节抗抑郁药 antidepressants 第五节镇痛药 analgesics 第六节神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease,第 一 节,镇静催眠药 sedative-hypnotics,镇静催眠药的分类（发展）,按化学

2、结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类（唑吡坦）,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,第二节,抗癫痫药物 antiepileptics,抗癫痫药物分类,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 按化学结构不同可分为七类： 环内酰脲类（包括巴比妥类）苯并二氮类二苯并氮杂类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类其它类,镇静催眠药,典型药物,苯妥英钠,卡马西平,乙内酰脲类,二苯并氮杂卓类,普洛加胺,GABA类似物,第三节,抗精神病药 antipsychotics,作用机制,患者脑内多巴胺水平过高经典的抗精神病药：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能-盐酸氯丙嗪药物构象与多巴胺构象的

3、关系。非经典的抗精神病药：可以提高多巴胺的更新率-氯氮平,按化学结构分类,2.噻吨类（硫杂蒽类）,4.丁酰苯类,3.二苯并二氮卓类,5.其它类,1.吩噻嗪类,三环类（结构上的联系？）,主要内容,1、重点药物盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物三环类氯氮平非典型,前面章节中涉及的 其它重要知识点,药物作用的靶点：受体、酶、离子通道.新药研发中先导化合物发现的途径药物代谢的基本过程及规律异戊巴比妥电子等排体的概念及应用硫喷妥钠前药的定义、特点及作用普洛加胺、氟奋乃静庚酸酯,第四节,抗抑郁药 antidepressants,抑郁症属 精神病,表现情绪异常低落（两周以上）常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性

4、伴随症状,抑郁症,是目前发病率最高的精神疾病之一。女性发病率远高于男性，年轻人发病率略高于老年人。 全世界患有抑郁症的人数在不断增长，据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约为11，全球约有3.4亿抑郁症患者。据统计，我国15岁及以上成年人精神疾病患病率约为17%，其中抑郁症约为5%，焦虑症约5%，药物、酒精等物质赖症约5%。（2011年10月23日，工人日报）,抑郁症的病因,可能与脑内神经递质浓度降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,精神分裂症的病因？与何种物质有关？,20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁症的治疗,抗抑郁药物-调节脑内去甲肾上腺素N

5、E及5-羟基色胺5-HT的含量心理治疗 严重者可用电休克治疗,电休克治疗是一种用短暂时间、适量电流通过病人大脑，使病人暂时意识丧失，全身抽搐，从而达到治疗目的的一种方法。,抗抑郁药分类,按作用机制1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）2.5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）4.其它类,本节重点药物,盐酸氟西汀,盐酸丙咪嗪,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,5-羟色胺重摄取抑制剂,1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,单胺氧化酶（MAO）可催化体内单胺类递质代谢失活。单胺氧化酶抑制剂可抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活，减少脑内5-HT和NE的氧化脱胺代谢-使

6、脑内受体部位神经递质5-HT和NE的浓度增加。在抗结核药异烟肼的使用中发现，但该类药物（异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等）副作用大，限制了其使用。,选择性单胺氧化酶抑制剂,MAO有两种亚型：A和B其中：MAO-A与NE和5-HT的代谢脱胺有关-抗抑郁药的靶酶吗氯贝胺 托洛沙酮不良反应较轻,2.5-羟色胺重摄取抑制剂 氟西汀,N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐(N-methyl-g-4- (trifluoromethyl)phenoxy benzene propanamine)又名百忧解,开发历程,礼来公司(Lily)研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂19

7、87年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症1996年，被批准用于治疗贪食症1999年，被批准用于治疗老年抑郁症副作用很小-迅速取代了其它的抗抑郁药。Prozac每年的销售额最高达26亿美元，占当年礼来公司收入的四分之一。,启示一,后期研发,其他制药公司也迅速跟进：葛兰素史克：Paxil盐酸帕罗西汀 ，1997年上市辉瑞：Zoloft盐酸舍曲林 ，1999年上市Me-too或me-better模式的新药开发Prozac在2001年8月专利已到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80%。-比它贵得多的Paxil和Zo

8、loft都名列十大畅销药中，而氟西汀却不是。礼来公司对策：申请了每周服用一次的Prozac的专利。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出3.5倍。,启示二,启示三,手性因素与代谢,含手性碳原子,S体的活性较强，用外消旋体在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用机制与特点,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）抗抑郁药相比疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,作用相似结构差异较大构效关系不明确,氟西汀,

9、3. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类） 盐酸丙咪嗪,N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐(3-(10,11-dihydro-5H-dibenezb,fazepine-5-yl)propyldimethylamine hydrochloride),与抗癫痫药卡马西平的母核相同,结构特点,三环结构/乙撑基替代吩噻嗪的硫原子,氯丙嗪抗精神病药,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后 被用作抗抑郁药,稳定性,固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪 I

10、mipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,代谢途径-2,2-羟基化失活,去甲丙咪嗪地昔帕明,临床应用,用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症小儿遗尿,合成,类似药物电子等排体的应用,SNRI类抗抑郁药,5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂同时抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛（惠氏Wyeth）：治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果,1994年上市。2008年全球销售额最高的抗抑郁药物，达39.3亿美元,本节重点药物,盐酸氟西汀,盐酸丙咪嗪,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,5-羟色胺重摄取抑制剂,第五节,镇痛药 analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激

11、在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状剧烈的疼痛严重时会危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克,镇痛药的分类,1.解热镇痛药（非甾类抗炎药）抑制前列腺素生物合成（环氧合酶）通常用于外周钝痛的镇痛药不能代替吗啡类使用，无成瘾性2.麻醉性镇痛药，简称镇痛药与阿片受体作用用于严重创伤及烧伤等锐痛两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同,麻醉性镇痛药,“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,与阿片受体相关药物的类型,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂,镇痛药按来源分类,吗啡类镇

12、痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药,主要学习内容,一. 吗啡及其衍生物二. 合成镇痛药三. 阿片受体和内源性阿片样镇痛物质四. 阿片样镇痛药的构效关系,一.吗啡及其衍生物 吗啡Morphine,17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物(5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol hydrochloride trihydrate),来源,阿片（opium）是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。具

13、有成瘾性。,48,阿片成分,吗 啡 10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罂粟碱1.0 %,那可丁6.0 %,1805年从阿片中分离出吗啡1923年确定了吗啡的化学结构1952年完成了化学全合成工作。,全合成,光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14a20D 110.0115.0,几何异构,乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式,环的并合,B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式,十氢萘,顺式,反式,理化性质,1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排 4，鉴别反应,酸碱性,Morph

14、ine为两性物质pKa (HA) 9.9pKa (HB+) 8.0,碱性,叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐,酸性,3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,还原性,含酚及氮杂环pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;水溶液放置后，也可被氧化变色 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。,氧化产物,双吗啡（伪吗啡）,N-氧化吗啡,2 脱水及分子重排,生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,阿朴吗啡的性质,具

15、 邻苯二酚结构易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈红色,吗啡的鉴别,吗啡的鉴别反应,a, 铁氰化钾+三氯化铁作用b, 中性三氯化铁试液c, 甲醛硫酸试液d, 钼酸铵硫酸溶液e, 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f, 亚硝酸反应,吸收与代谢,口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,代谢,1%脱甲基 为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,作用及副作用,镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药 便秘的不良反应 肠道中存在有阿片受体,结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,

16、难点： 活性和成瘾性一般同时增大或减小。,结构改造药物,可待因,海洛因,氢可酮,可待因,17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物,作用,体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性,麻醉性的镇痛药按来源分类,吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药,二. 合成镇痛药,1. 吗啡喃类左啡诺2. 苯并吗喃类-喷他佐辛3. 哌啶类-盐酸哌替啶4. 氨基酮类-盐酸美沙酮5.其它类地佐辛,2. 苯并吗喃类 -喷他佐辛Pentazocine,()-1,2,

17、3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基- 3-苯并吖辛因-8-醇(2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)又名镇痛新,苯吗喃类,苯吗喃类三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,作用,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Mo

18、rphine三分之一为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,结构改造,变换氮原子上的取代基,非那罗辛,氟镇痛新,3. 哌啶类 -盐酸哌替啶,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-methyl-4-phenyl-4- piperidinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride)又名度冷丁（dolantin）、唛啶（meperidine）,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,发现,最初作为阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床,合成,理化性质,常温下在空气中稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂

19、吸潮后易变黄,理化性质,水解性 （酯）在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,代谢,主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,临床作用,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,哌替啶作用特点,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好,同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,芬太尼为阿片受体激动剂镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍,4. 氨基酮类 -盐酸美

20、沙酮,4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐(6-dimethylamino- 4,4-diphenyl-3- heptanone hydrochloride),旋光性,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体,结构特点,开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 氮上孤电子对有亲核性,作用,阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,作用特点,治疗指数 有效剂量(0.48-0.85mg/L)中毒剂量 (74mg/L)接近，安全度小 成瘾性较小 用于海洛因成

21、瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）,合成,为何产生这两种异构体？,同类药物(氨基酮类),盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,合成镇痛药,1.吗啡喃类2.苯吗喃类3.苯基哌啶类4.氨基酮类5.其它类,喷他佐辛,盐酸哌替啶,盐酸美沙酮,三. 阿片受体和内源性阿片样 镇痛物质,阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性1973年发现鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点证实了阿片受体的存在，已发现阿片受体分为、和四种 逐渐揭示了吗啡类药物的作用机制,不同受体兴奋产生各自的生物效应,阿片受体亚型及兴奋效应,Morphine的作用机制,Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度 ,内源性镇痛物质,镇痛

22、药,孤儿受体（ orphan receptor） 在结构上与受体非常类似，但没有或未发现其特异性配体的受体样分子。常见于核受体家族,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,内啡肽（Endorphins）,在垂体中分离出 -内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构吗啡具有镇痛

23、作用的根本原因,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,四. 阿片样镇痛药的构效关系,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,配体与受体的 “锁钥“关系,阿片三点结合受体模型 对镇痛药的结构要求,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应,a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,埃托啡及其衍生物与阿片受体结合图像-四点模型,埃

24、托啡的镇痛活性比吗啡高上万倍,盐酸纳洛酮-阿片受体纯拮抗剂,Naloxone Hydrochloride,Morphine,17位N上取代基的变化可使阿片受体激动剂变为拮抗剂,naloxone与受体的作用模型四点和五点模型 -两个辅助区域,羟基的作用开关,纳洛酮的用途,阿片受体 纯拮抗剂 拮抗强度 为 解毒剂用作 麻醉药过量时工具药物 对Morphine受体研究重要,镇痛药的分类及结构特点,吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点,不同受体兴奋产生各自的生物效应 哌替啶作用于m受体亚型，喷他佐辛作用于受体后者副

25、作用小,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望找到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应,吗啡及该类镇痛药物的发现历程,阿片的镇痛作用吗啡衍生物可待因结构简化物喷

26、他佐辛、盐酸哌替啶阿片受体模型（三点模型、四、五点模型）受体亚型的研究新镇痛药的研究,药物研发的思路及一般方法！,本节主要学习内容,1，重点药物吗啡，哌替啶 2，吗啡受体及其与镇痛药结构的关系3，成瘾性和研究方向,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡用药后极短时间，可产生“毒瘾”,毒品的危害性,毒品的危害,可以概括为“毁灭自己,祸及家庭,危害社会”十二个字。 （1）毒品严重危害人的身心健康； （2）毒品问题诱发其他违法犯罪，破坏正常的社会和经济秩序； （3）毒品问题渗透和腐蚀政权机构，加剧腐败现象

27、； （4）毒品问题给社会造成巨大的经济损失。,什么是毒品？,根据刑法第357条的规定：毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其它能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。,远离毒品，珍爱生命,甲基苯丙胺 (冰毒),摇头丸,什么是冰毒？,冰毒：化学名称叫甲基苯丙胺，在麻黄素化学结构基础上改造而来,故又称去氧麻黄素白色细微状结晶物质，其形状与普通冰块相似，故称之为“冰毒”。小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用,故其丸剂又有“大力丸”之称“冰毒”最大的特点是第一次使用便会上瘾，毫无办法解脱，因此，它被称为“毒品之王”。它能大量耗尽人的体力和免疫功能，长期服用会导致情绪低

28、落及疲倦、精神失常，损害心脏、肾和肝，严重者甚至死亡。,什么是“摇头丸”？,“摇头丸”是安非他明类衍生物，是亚甲基二氧甲基安非他明的片剂属中枢神经兴奋剂，是我国规定管制的精神药品“摇头丸”是其俗称，意为能使人摇头的药丸。,什么是海洛因？,海洛因(Heroin) ，即二乙酰吗啡,呈灰白色粉末状,也就是人们所说的“白粉”、“白面”。1874年，英国伦敦圣玛丽医院经人工合成海洛因。其简要过程是：从罂粟果实中收取浆汁,风干后制成鸦片,将鸦片溶于水,经化学过程制成吗啡,再将吗啡经过不同的化学处理合成粗制海洛因,粗制海洛因经进一步纯化,便成为海洛因。1898年,拜尔(Bayer)药物化学公司将海洛因作为戒

29、断药批量生产,用其治疗吗啡成瘾,但在应用中发现其成瘾性比吗啡更为强烈,其药效与毒性达到同等数量吗啡的35倍。各国取消了海洛因在临床上的应用。海洛因的合成，不仅没有成为药品造福人类,反而成了危害人类的“白色瘟疫”。,毒品的基本特征是什么？,（1）具有依赖性 （2）具有非法性 （3）具有危害性,毒品与药品有什么区别？,毒品与药品，往往具有双重的属性： （1）合理用于医疗目的、用以为病人解除病痛的就是药品,反之，滥用的就是毒品。麻醉性镇痛剂与部分精神药品就属此种情况，如吗啡针剂、阿片片、复方桔梗散、可卡因、杜冷丁、盐酸二氢埃托啡等。 （2）药品是出于医疗的需要，具有医疗价值；而毒品本身不具有药用价值

30、，不是出于医疗目的而生产或使用。如海洛因、大麻、冰毒及摇头丸等,它们在临床上不具有任何药用价值，仅有毒品单一的属性。 （3）“药品”和“毒品”具有双重性质，违背法律规定生产、使用的药品就是毒品，法律规定范围之内的就是药品。,第六节,神经退行性疾病治疗药物,一、抗帕金森病药,帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。,发病原因,DA和乙酰胆碱之间的平衡被打破，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。,

31、抗帕金森病药物分类,根据作用机制：拟多巴胺药外周脱羧酶抑制剂多巴胺受体激动剂多巴胺加强剂其它药物 大多与多巴胺有关,1.拟多巴胺药-左旋多巴,化学名:（-）-3-（3,4-二羟基苯基）-L-丙氨酸又名左多巴、L-dopa,结构特点及稳定性,手性中心，药用L-左旋体，是制药工业中第一个采用不对称催化大量制备的手性药物。具有邻苯二酚的结构，易被氧化水溶液久置可变黄、红紫直至黑色，注射液加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧化剂,体内代谢,大部分代谢为DA（只有L-多巴才能被催化脱羧），主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素。,生物前体,作用和副

32、作用：,广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用。外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。,前药-左旋多巴乙酯,左旋多巴口服后95%在外周被脱羧酶转化为DA，不能透过血脑屏障，生物利用度低、不良反应多临床可与外周脱羧酶抑制剂合用前药-左旋多巴乙酯，经十二指肠水解酶水解为左旋多巴而发挥作用,2.外周脱羧酶抑制剂,外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加510倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与

33、levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。,卡比多巴 苄丝肼 carbidopa benserazide,3.多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。,溴隐亭 培高利特 阿扑吗啡bromocriptine pergolide apomorphine,罗匹尼罗 普拉克素 吡贝地尔 ropinirole pramipexole piribedil,4.多巴胺加强剂及其他药物,DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT

34、）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。,4.多巴胺加强剂及其他药物,司来吉林 雷沙吉兰selegiline rasagiline,恩他卡朋 托卡朋entacapone tolcapone,二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents,AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。原发性老年

35、痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），占老年痴呆症患者总数的70%左右。,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。 淀粉样蛋白(A)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节,发病机理及药物作用机制,AD主要表现为认知和记忆障碍，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效较为肯定。,1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）,他克林,多奈哌齐,卡巴拉

36、汀,肝毒性较大,目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂。,盐酸多奈哌齐,2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydrochloride)商品名安理申,代谢,临床应用及特点,1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂。强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。有改善病

37、人的精神状态和保持脑功能活性的作用。因对中枢AChE具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕吐等。,合成,Knoevenagel反应,非经典的抗胆碱酯酶药,加兰他敏,石杉碱甲,美曲膦酯（敌百虫）,敌敌畏,前药,活性形式,2.其它药物,种类多样、作用机制各有不同，目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中。,第二章 作业题,1.请结合实例全面阐述巴比妥类镇静催眠药的构效关系。2. 以中枢性镇痛药的开发历程为线索简述该类药物的分类、结构特点（包括共同点）、作用机制及临床用途。3. 从本章中分别选取实例说明什么是载体前体药物和生物前体药物。（注意说明前药在体内的变化过程及其意义）,