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1、第四章 生物制品的包装、保存与运输,第一节 生物制品的包装,一、包装的目的和作用1包装的目的：包装：适当材料制成、成品相适应的容器分配和组合运输、保管和销售。包装：保护商品质量和数量，免受外来因素影响。生物制品系活性物质活性：受光、热、空气、水分和微生物破坏，良好包装显得尤为重要。预防制剂、治疗制剂或诊断制剂，各有其特殊要求。,通过包装：用文字形式传递信息给医生、技术人员、经销人员和使用者，正确地为需要者所使用。因此各种生物制品在制成后如不通过包装工序，就无法成为有价值的商品，也就无法达到防病治病的最终目标。,包装的作用1）保护内装物（1）防止劣化变质生物制品生产之后，受客观环境影响，将逐渐变
2、质，合理进行包装可防止光线、温度、空气、水分和微生物等外界因素影响，减缓其物理变化和化学变化的速度。不同环境因素采用不同包装：防潮包装、密封包装、避光包装、保温包装等。,（2）防止破损包装能使制品不论是在静止状态或是在外力作用下，都能做到破损最小。防震和固定常使用：棉纸、海绵、发泡聚苯乙烯等缓冲包装材料。（3）防止侵入和泄漏为防止异物侵入或制品的泄漏，可根据不同的要求选用密闭容器、气密容器或密封容器进行包装。防止内装药物不被偷换或假冒，其包装还应包括封口措施和必要的防伪措施。,2）方便使用（1）单元化包装：制品按用量单位来进行包装，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、冻干腮腺炎活疫苗等
3、常用此形式分包。（2）多剂量包装：将多次剂量分装在一个包装单元内。许多防疫制品都安多剂量进行分包，以利于在人群最大范围使用，减少拆封操作，提高工作效率。（3）组合包装：临床诊断试剂包装形式，将测定所需各试剂按用量比例单独分装，然后组成一个试剂盒。,3）构成商品，促进销售产品构成商品：符合质量和明确效用要求，而包装可以起到这样的作用。总之，唯有当产品成为商品之后，才有可能广为销售，否则就无法到达使用者手中。一个独立包装，都有具体的品名、规格、批号、生产日期、有效期以及生产厂家的封口保证，这些内容表明了内容物的质量可靠，确立消费者对产品的信心。另一方面，产品包装除有上述文字说明外，尚有产品说明书。
4、这些内容使使用者明确产品效用，避免错用或误用危及人体健康。,4)物流合理化物流：制品由工厂生产出来以后还需经过储存、运输、批发、零售等多个环节，才能最终到达使用者手中流通过程。合理化物流，选用包装与措施：防震包装；隔热包装或保温包装；防潮包装；运输包装；销售包装。,二、包装材料和容器1药用玻璃容器主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血浆瓶等安瓿：直颈和曲颈两大类，曲颈安瓿又有易折和不易折这两种。针剂药品多使用易折安瓿包装。西林瓶：盛装抗生素粉剂、经冷冻干燥的血液制品和临床诊断试剂。由于西林瓶是直接与粉剂制品接触，理化性能要求较高，配套胶塞和铝盖密封性要求严格。血液制剂：冻干凝血因子、冻干凝血酶原复合
5、物等，因复溶时所用液体的体积较大，故常用2500ml或其他容积的血浆瓶，对玻璃质量要求与西林瓶相同，对胶塞和铝盖的密封性要求也较高。,2.塑料容器塑料是一种具有可塑性的高分子化合物材料，其主要成分是各种树脂。树脂由一些有机化合物单体聚合而成。高分子化合物本身无毒性，但其单体可能有毒性，故各国对塑料包装材料的单体残留量均加以限制。生物制品包装时所用的塑料，必须先经过检验，证明单体残留量符合规定标准后方可使用,3.纸容器生物制品常用包装材料：纸盒、纸箱、纸罐、纸筒等。目的：防潮、防光、防震、防虫蛀、防毒、防热、防寒，保证制品的安全与卫生。普通纸质容器缺点：易渗漏易燃和易长霉菌，所以生物制品的包装多
6、用加工过的纸质材料。,加工时可用以下方法：用蜡、树脂或沥青浸渍纸或纸盒，增强其防水，防潮的性能，提高强度，纸的表面涂上一层聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增强其防潮、防油等性能；将纸与塑料或金属铂复合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨的性能；将铝、银等在真空高温下蒸发令其吸附在纸表面形成金属镀膜，达到防潮、防气体泄漏。,4.橡胶塞瓶装生物制品，常用橡胶塞封口。橡胶制造加入：硫化剂、促进剂、活性剂、防老剂、稳定剂、填充剂、增塑剂和着色剂等。瓶装液体制剂储存过程，会浸入制品而影响制品质量或降低制品所含抑菌剂效用。橡胶可能吸附制品中的有效成分而降低其效价。减少影响措施：橡胶塞用环氧树脂涂盖或涤纶膜作
7、衬垫。,5.其他材料在生物制品生产过程中，常用的包装材料还有瓶盖、瓶盖内衬和铝盖。这些材料的质量好坏也能影响制品的质量。故无论哪一种材料，都应该考虑其机械性能、化学性能、耐高低温性能和使用方便性。,二、生物制品的分装生物制品分装材料多选用中性硬质玻璃，形式以安瓿、橡胶塞小瓶和袋装为主。外包装材料多选取用纸和塑料。1分装容器准备（包括清洗和灭菌）（1）清洗玻璃容器清洗：60热水清洗三次，清洗水源为纯化水，最后一次需用无热原注射用水冲洗。橡胶容器清洗：橡胶组成复杂，附加剂进入药液使药液出现异物或浑浊，需要相应处理。方法：用0.1mol/L氢氧化钠液煮沸30min至1h ,再用饮用水反复洗净，最后用
8、注射用水冲洗。将洗净玻璃容器倒置洁净盒内，加盖密封。,（2）干燥灭菌对于耐高温玻璃容器、铝盖等包装材料按规定必须用180干热灭菌2h，以彻底破坏热原。橡胶塞按规定必须用高压蒸汽灭菌(121,30min)灭菌。灭菌好空瓶存放在有空气净化装置柜内，瓶子存放时间最好不超过24h。,2. 灌装和封口灌装：100级净化室无菌条件下进行。药液灌装要准确，药液不沾药瓶，不受污染。注入容器量要比标示量稍多，以抵偿在给药时由于瓶壁粘附、注射器及针的吸留而造成的损失，保证用药剂量准确。诊断试剂：装量精确，要求使用高精度的分装设备，以使每瓶制品的装量达到规定的误差要求。封口要严密不漏气。安瓿颈端应圆整光滑，无尖头和
9、小泡。,3. 分装过程中的注意事项分装操：100级净化室中无菌条件下进行，严格按照 中国生物制品规程分装规程进行操作。分装过程注意事项：分装前要加强对分装制品核对，只有经检定合格并有完整的制造及检定记录和质量管理部门的分装通知单的制品方可进行分装。待分装之半成品，其最近一次无菌检查不得超过6个月，超过6个月者，应重新抽样检查。,待分装制品的标签必须完整明确，品名、规格、批号等必须与分装通知单完全符合，瓶口需包扎严密，容器无裂痕，制品外观符合制品制造及检定规程要求。 分装过程应严格注意无菌操作。分装人员操作前必须严格清洗和消毒双手，穿戴无菌衣服、帽子、口罩，不得化妆和佩戴外露首饰。制品尽量在原容
10、器内直接分装。同一容器的制品必须当日分装完毕。不同亚批制品不得使用同一套灌注用具。,含吸附剂制品或菌悬液制品分装时必须不时搅动，务必使制品混合均一。所有制品装量必须准确。制品应随时熔封，用瓶子分装的制品分装后应立即盖橡皮塞并加铝盖或用火棉胶密封。冻干制品出箱后，应立即封口，避免污染或吸潮。,分装工作应根据制品性质在适宜温度下进行。活疫苗等易受温度影响的制品，在整个分装过程中应严格控制室温及分装制品的温度，以免影响制品的活性。不同种类或不同批号的制品，不得在同室同时分装。制品分装完毕后应及时彻底清场，认真填写清场记录，以免混淆。,分装后质量合格的制品在得到质量管理部门的包装通知单后方可进行贴签包
11、装。分装后要进行漏检试验。分装后的生物制品如封口不严，有毛细孔或微小的裂缝存在，则微生物或污染物可以进入安瓿内或者瓶内的药物泄露出来，并损坏包装。,储存过程中，温度变化将导致安瓿内容物膨胀或收缩，如果有孔隙存在，则安瓿内外的物质交换就会增强。故分装后的生物制品（安瓿、西林瓶装者 ）必须经过检漏试验，以剔除封口不严的制品。,四、包装的管理1. 分装车间的要求用于分装生物制品的厂房车间必须符合中国药品生产质量管理规范的有关规定。生产厂房的内部布置必须根据制品种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理设计和建造，并合理划分区域。（1）洁净区的位置选择应选择环境安静，周围空气中尘埃浓度低，比较干净的地方。
12、并与锅炉房、生活区等有一定距离。近马路的房子，因尘埃飞扬，不宜使用。如有楼房，应选择在楼上，因底层易受污染。但考虑到原辅料的搬运和成品的入库等问题，也不宜设在较高楼层以减少在运输过程中的损耗和污染机会。周围环境开阔宽敞，整洁美化，光线充足，无泥土外露，有草坪，但不宜种易招昆虫的花木。,（2）洁净区的布置。分包装车间环境必须整洁，周围无污染源，能源、热源和水供应良好。生产区人流、物流通道分开，保证生产安全。生产厂房应按工艺特点合理布局，间距适当。根据制品保冷要求，应在2-8冷库和-25以下低温冰箱等。分装必须在洁净区内进行，洁净度要求为一万级，工作区局部应为100级，并定期测试。环境空气洁净度级
13、别要求见表4-2。,（3）洁净区的生产管理洁净区的管理洁净区的工作人员严格更衣后才能入内。10000级与100级洁净室内人员所穿工作服的色泽或式样应有特殊规定。无菌衣为上下连体式，宜连袜、帽，特别是头发不得外漏。,洁净室：每日进行，以清洁剂和消毒剂擦拭门窗、地面、墙面、室内用具及设备外壁，每周进行室内消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。生产药物制品洁净区和需要消毒区域：选择使用一种以上消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。洁净室主要监测项目：温度、湿度、风速、空气压力（室内外压差）微粒数、菌落数等。高效过滤器：每年检测一次风量，当风量降至原风量70%时，应及时更换。,工艺规程每种产品必
14、须制定工艺规程，全面规定该产品的处方、工艺操作、质量标准、注意事项等内容随着生产技术的发展，要定期修订，以充分发挥其对生产的指导作用，严格遵守工艺操作规程，保证产品质量。生产记录生物制品的每个生产工序必须有详细的生产记录，这是技术分析的基础资料，应根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容设计、编号。分包装的操作人员在填写原始记录时，要内容真实，及时完整，签名负责，并保存一定时间备查。,2. 分装设备、用具的要求生物制品生产分装设备、用具等必须符合所生产制品的种类、剂型以及生产工序，并按GMP和中国生物制品规程的有关规定进行使用和管理。3. 分装人员的要求GMP对生产人员基本要求：分装工作人员除了
15、应具备一些基本条件外，在健康要求上应更为严格，凡活动性结核病、急性传染性肝炎、乙型肝炎表面抗原携带者，应禁止直接参与分装工作。有其他传染病的患者，在传染期中亦不能直接参与分装工作。,4. 待装制品的要求绝大多数生物制品对温度均较敏感，分装前灭菌并保持其应有活性，分装后一般不再进行灭菌。待分装生物制品须符合下列要求：待分装制品，其最后一次无菌试验不可超过6个月，超过者由有关部门重新抽检;标签必须完整明确，品名、浓度、规格、批号须与分装通知单相同，瓶口须包装严密，瓶塞需完整，容器无裂痕，制品的外观须符合各项制品制造及检定规程的要求；待装制品应按要求放置于2-8冷库或室温保存。,第二节 生物制品的保
16、存与运输,生物制品由蛋白质、脂肪、糖和核酸组成，须防止失活。影响因素：水：促进化学反应热：T每升高10，反应速度加快一倍。生物活性物质：-10保存；病毒-70 保存。氧：参与化学反应，应隔氧保存。光：某些化学反应激发能的潜在来源。需避光保存。微生物：利用活性物质生长繁殖。,一、生物制品的保存与运输温度多数生物制品都是对温度敏感，保存和运输生物制品时往往对温度有一定要求。疫苗：从制造疫苗部门直至使用疫苗的现场之间的各个环节，疫苗均应存在规定的保冷状态下，这一保冷系统，在EPI活动在中称为冷链系统。卫生部颁布的计划免疫工作技术管理规程对不同疫苗保存运输温度做了统一规定。,二、冷冻干燥技术生物制品以
17、水溶液或混悬液状态存在并起活性作用。随着溶液温度升高，分子拥有较多能量，易于外界物质起化学反应，导致变性失活。除去溶液水分常用方法：常温或高温下蒸发，缺点：会加速生物活性物质破坏，改变物质在干燥后溶解性能，故不能使用。冷冻干燥：溶液低温干燥降低温度水溶液冻结水的蒸汽压力降低，难以挥发降低气压使结成冰的水直接升华成为水蒸气使其附着于一个温度更低的金属表面再凝结成冰使活性物质中的固态水分不断升华，不断凝结在冷凝器上，直至干燥。,1. 冷冻干燥的含义及优点冷冻干燥（freeze-drying）：将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常1040），形成固体，然后在高真空条件下加热，使
18、水蒸气直接从固体中升华出来进行干燥的方法。生物制品等对温度敏感药品易用此法分装和保存。,冷冻干燥的优点是：可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般为1%3%。干燥在真空中进行，不易氧化，有利于产品长期储存；产品中微粒物质比用其他方法生产时少，因为污染机会相对减少；产品剂量准确，外观优良。,冷冻干燥制品不足之处是：溶剂不能随意选择，故要求制备某种特殊的晶型；有时某些产品重新溶解时出现浑浊。本法需采用特殊设备，成本较高。,2. 冷冻干燥的工艺 冷冻干燥工艺过程分三个阶段，即冻结、第一次干燥、第二次干燥及封口。冻结制品干燥前必须进行预冻，如果不经
19、过预冻而直接抽真空，当压力降到一定程度时溶于溶液中的气体会迅速逸出而引起类似“沸腾”现象，部分药液可能冒出瓶外。当一含有盐溶液温度降至0时，溶液中的纯水被冻结，溶质被浓缩，形成共熔混合物，即初次结晶。当温度继续降至某一点时，溶质和溶剂都被冻结，此为二次结晶，此刻温度称为熔点。预冻温度应低于共熔点10-20.如果预冻温度不在共熔点一下，抽真空时则会有少量液体“沸腾”，使制品表面凹凸不平。,预冻方法：速冻法和慢冻法。A、速冻法：产品进箱前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易清。此法不易引起蛋白质变质，对于酶类或活菌、活病毒的保存有利。B、慢冻法：
20、使溶液形成大冰晶，使溶液生物活性物质受到应力，延长了共熔混合物中盐对生物活性的作用时间，从而增加了分子聚合机会，导致变性。,对无细胞溶液，一般选择速冻法来冻结；对细菌或细胞，速冻至极低温度（-40-70）将造成细胞膜破损，降低存活率，故宜用慢冻法来进行冻结。预冻时间一般2-3h，有些品种需要更长时间。,第一次干燥第一次干燥目的：除去大量的游离水几部分及部分中间型结合水，实际操作中，压力一般要降至0.5-0.1mmHg，因为水的蒸汽压约为4mmHg气压，必须大大低于此值才可能冰较快升华，冻干物质温度应始终低于共熔点，否则它将溶解产生气泡，造成变性，甚至引起分子结构变化。,第一干燥后，残余水分含量
21、可能低至1%，但由于最后加温温度的高低、冷凝管表面温度的高度及冻干物质的吸水不同，残余水分的含量有时可高中至4%，若冻干物质在这样的水分含量下能稳定，即可终止冻干，进行封口包装，否则要进行第二次干燥。,第二次干燥：制品在4%左右的残余水分下不稳定，则需进行第二次干燥。第二次干燥目的：除去残留中间型结合水（不要除去结构型结合水，否则将使蛋白质的亲水性基团暴露于空气中，发生氧化作用；亦会破坏蛋白质的三级和四级结构，使生物活性物质变性失活）。干燥完毕后应及时封口，封口前要抽真空或充氮，避免干燥物质暴露于氧气中。,三、保护剂的作用1. 保护剂的种类冻干保护剂：能防止活细胞在冷冻干燥时受到破坏的物质。据
22、作用机制分为两大类：渗透剂，如DMSO、甘油、蔗糖等，能渗入细胞内，降低因冷冻而增加的渗透压，防止细胞内脱水，可保护细胞因慢冻可能产生的损害。非渗透剂，如PVP、蛋白质等，能防止细胞由内向外渗漏溶质，可保护细胞在速冻和溶解时可能受到的损害。,2. 保护剂的效用 对生物活性物质保护剂防止生物活性物质失去结合水；防止结构水形成结晶，造成生物活性物质的活性损害；一些含羟基的有机保护剂，能代替部分结构水，与蛋白质中的羰基或氨基结合，保持其三级和四级结构。, 对活细胞保护剂降低细胞内外渗透压差，防止细胞损坏；防止因细胞内水分结晶而改变膜或分子立体结构；若保护剂系细胞的营养物质，则可使细胞在复苏时能迅速修复细胞膜所受的损伤。注意：用于人体的生物制品注射剂，其保护剂必须是对人体安全无毒，否则保护性能再好也不能使用。,
