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1、第五章 药物的分子设计策略(2) -类药性质(Drug-like Properties),一、Introduction,类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。,类药性质是药物发现的组成部分之一结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面最佳候选药物具活性和性质上的平衡,药物发现中应关注的诸多性质,结构特征氢键亲脂性分
2、子量极性表面积形状反应性,物理化学性质溶解度渗透性化学稳定性生物化学性质代谢（一相、二相）蛋白结合和组织结合转运（摄取、外排）,药动学(PK)和毒性清除率t1/2生物利用度药物-药物相互作用LD50,化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。,化合物性质影响药物发现研究质量,溶解度低: 体外生物活性低或不一致试验介质中不稳定: 引起生物活性低渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。,从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致
3、的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。,改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。,药物发现的成功需要同时平衡不同的变量,生命系统中药物暴露的屏障,屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。,药物经体内屏障输送到靶器官的概述,二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则,Lipinski规则(类药性5原则)分子量 500Clog P 5氢键给予体 5 (NH, OH数目的总和)氢键接受体 10 (N, O数目的总和)口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违背
4、上述两项的化合物, 成药的概率较小。 (Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3),Lipinski 规则计算氢键数目实例,Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；10个可旋转化学键140极性表面积，或12个氢键总数（受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素,Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.,例:,Lipinski规则 Veber规则- -氢键供体数=7 可旋转键数=11分子量=543 PSA=206ClogP=-
5、1.7 氢键总数=19氢键受体数=12,根据计算，其口服生物利用度约5%,例: 神经肽YY1拮抗剂,效价=2mol/L氢键供体数=0氢键受体数=3分子量=369Log p=5.7PSA=17可旋转键数=6,效价=1 nmol/L, 口服吸收差氢键供体数=1氢键受体数=6分子量=591Log p=7.3PSA=50可旋转键数=14氢键总数=6,“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.) -类先导化合物(Lead like compound)规则MW 300Clog P 3可自由旋转键 3氢键供体 3氢键受体 3极性表面积60,作用于中枢的化合物结构特征,血脑屏障理化性质规则(Pardri
6、dge)氢键总数810分子量400500非酸类化合物Clark和Lobell规则N + O 6PSA 6070分子量 450LogD = 13ClogP - (N+O)0,例:,三氟拉嗪碱类 pka=7.81CNS+,吲哚美辛酸类 pka=4.18CNS-,2. 亲脂性,亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下，其分配系数的对数 Log P = Log (Compd.organic/Compd.aqueous)Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分配系数的对数,L
7、og DpH(x) = Log(Compd.organic/Compd.aqueous),亲脂性的影响,Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常Log P 中等者(1-3)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。,Log D7.4 对类药性的影响,计算机预测亲脂性,70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件),反相法测定亲脂性,Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.,3. pka,Pka显示一种化合物的离子化能力；离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素;当
8、pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同；随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%,Handerson公式,弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例,酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例,药物pKa举例,Ka 对系列化合物活性的影响,计算机软件预测pKa方法,4.溶解度,The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 5
9、5% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.,Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol
10、. Pharm., 2006, 6, 631-643.,低溶解度化合物口服给药,吸收与生物利用度差人为造成生物测定活性值低测定结果错误（生物学和性质试验）药物开发困难，开发时间延长(制剂)无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。,影响溶解度的基本结构特征亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用分子大小、分子量、分子形状Pka:取决于官能团的电离能力晶格能：由晶体堆积和熔点决定Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25)S:溶解度,a. 溶解度效应,溶解度对口服生物利用度的影响,b. 标准和分类,在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的
11、最低可接受（目标）溶解度,溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素,该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量 （mg/kg）时需要的溶解度（g/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）,分类,10g/mL 溶解度低1060g/mL 溶解度中等60g/mL 溶解度高生理因素对溶解度及吸收的影响胃肠道: 胃pH酸性、小肠pH酸性到中性、结肠pH碱性消化道种属差异食物,c. 改善溶解度的结构修饰策略,改善溶解度的方法，首选结构修饰,a).加入可电离基团,含醚侧链，活性良好，溶解度低；5或6位引入含氨基侧链，溶解度大大提高,在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高,b). 降低Log P,系列蛋
12、白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加,c). 加入氢键供体或受体，如：OH, NH2,d). 加入极性基团,环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性,e). 降低分子量,低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高,CDK2抑制剂,f). 面外取代,IC50=81nmol/L溶解度未测出,IC50=2.6nmol/L溶解度5mg/mL,PNQX溶解度8.6g/mL肾内结晶,溶解度150g/mL,AMPA/GlyN受体拮抗剂,5.渗透性,渗透性: 分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一多数(95%)上市药物的吸收机制被动扩散，
13、优化的对象,主要渗透机制,一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合吸收转运(absorptive transport):化合物从胃肠道到血流的通透分泌转运(secretory transport): 化合物向胃肠道方向的通透,特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用，以及它们影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度、pH梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。,a. 渗透性的影响,a).渗透性对生物利用度的影响,渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例,该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物利用度很低，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。
14、PAMPA：平行人工膜渗透性试验。,b).渗透性对细胞活性试验的影响,c. 改善渗透性的结构修饰策略,a).离子化基团变为非离子化基团,渗透性对口服生物利用度的影响,b). 增加亲脂性,将Xa因子抑制剂的R取代基从CH2NHCH3变为CH2N(CH3)2后，Caco-2渗透性和生物利用度均增加,c). 极性基团的等排取代,羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。,Ki(PTP1B)=2 mol/LCaco-21 .910-7cm/s具有细胞活性,Ki(PTP1B)=2 mol/LCaco-21 10-7cm/s无细胞活性,d). 羧酸酯化,渗透性对PTP
15、1B先导化合物细胞活性的影响,e). 减少氢键、降低极性,极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低(PAMPA试验),f). 缩小分子,不同取代基对渗透性的影响,g). 引入非极性侧链,该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而改善。,溶解度和渗透性的分子特征常相互对立,结构特征对溶解度和渗透性的影响,三、改善代谢稳定性的结构修饰策略,1.针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略,a.引入F封闭代谢位点,氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小,5-HT1A CYP3A4IC50(mol/L) t1/2(min)0.025 4.60.06
16、3 52.3,b.引入其它基团封闭代谢位点,常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等,清除率 = 0.22ml/(minkg)T1/2 = 5.9h清除率 = 0.030ml/(minkg)T1/2 = 33h,Ki IC50 AUC(p. o.)(nmol/L) (nmol/L) (h-g/mL) 10 0.04 1.0 0.592 1.3 1.2,C.除去易代谢的官能团,d.环化,e. 改变环的大小及手性,f.降低亲脂性,降低亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降，提高代谢稳定性,g.替换不稳定基团,用哌嗪取代易代谢基团哌啶，可提高代谢稳定性及生物利用度,2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略,引入吸电基团和空间位阻酚羟基变为环脲或硫脲酚羟基转变为前药,a.引入吸电基团和空间位阻,b.酚羟基变为环脲或硫脲,3.提高血浆稳定性的结构修饰策略,血中含有多种水解酶,如：胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等易在血浆中降解的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等微粒体中稳定不代表血浆中稳定物种差异：鼠犬人,结构修饰策略 a.用酰胺取代酯,b.增加位阻,
