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1、外用糖皮激素的回顾与展望,皮质激素的发现与应用回顾 -系统用药,1935发现compound E (可的松)1948首次将可的松用于类风关的治疗1951首次将可的松用于炎症性皮肤病的治疗但是可的松局部外用无效体内氢化可的松起作用系统用药后可在酶的作用下转化为氢化可的松皮肤外用可的松不被转化,皮质激素的发现与应用回顾-局部外用,1952年首次外用Compound F (氢化可的松)(Sulzberger & Witten 外用治疗皮炎有效)1954年人工合成皮质激素问世氢化可的松 (Schering-Plough, USA)1950s中期以后，众多各有特点的皮质激素研制成功,甾体基本骨架结构-环
2、戊烷多氢菲,氢化可的松,可的松,强的松,强的松龙,C11位O OH,O OH,C1-2双键,C1-2双键,对基本分子结构的修饰,引入C1和C2间双键C6和C9 引入氟或氯基团，保护甾体不被分解C16和C17间引入一个缩酮基（acetonide），增加其对皮肤的穿透作用在C16 、C17 和C21 位引入亲脂基团，增加其对皮肤的穿透作用,可的松,强的松龙,强的松,氢化可的松,O OH,C1-2双键,氢化可的松酯丁酸氢化可的松,氢化可的松卤化物哈西奈德,强的松酯丁酸氯倍他松,强的松龙酯醋酸甲强龙,强的松龙卤化物曲安奈德(丙酮缩去炎松)戊酸倍他米松氟轻松二丙酸倍他米松丙酸氯倍他索,O OH,C1-2
3、双键,修饰目的,增强药物穿透进入皮肤的作用，提高生物利用度减缓皮肤中的酶对药物分子的降解作用，延长药物与靶细胞的作用时间增加药物分子与细胞内受体的结合力增加药物疗效的同时，减轻药物副作用,氢化可的松-hydrocortisone,Compound F，与内源性皮质醇相同最早应用的外用皮质激素抗炎作用最弱，不良反应最小,丙酮缩去炎松(曲安奈德) triamcinolone acetonide,C1-C2双键C9氟化C16和C17间引入一个acetonide，增加其对皮肤的穿透作用封包后可用于治疗一些肥厚顽固皮损,HO,C=O,CH2OH,F,CH3,戊酸倍他米松betamethasone 17-
4、valerate,C1双键C9引入氟基团C17戊酸酯化自从1964年合成以后成为重要的标尺，各种新的皮质激素都要与之比较以确定疗效,OCO(CH2)3CH3,=,O,丙酸氯倍他索clobetasol 17-propionate,C1-C2双键C9氟化C21由Cl取代原来的羟基C17位有丙酸酯作用最强的外用皮质激素不良反应最大,总的来讲，外用皮质激素的疗效越强， 不良反应越严重且发生率也越高,不良反应,疗效,丙酸氯倍他索,氢化可的松,不良反应,疗效,戊酸倍他米松,曲安奈德,肤轻松,双醋二氟松,局部不良反应,青光眼眼睛周围外用可造成眼内压升高激素性痤疮可因系统吸收，也可因直接用药引起,急性慢性,系
5、统吸收后局部不良反应,系统不良反应,系统吸收后对HPA轴的抑制作用剂量：超强效 45g/w，中效、强效100g/w血浆皮质醇水平降低时间：大剂量强效激素应用超过3-4周，可影响应激反应儿童：皮质醇和生长激素产生均受影响，造成生长缓慢,局部不良反应慢性,表皮萎缩(变薄发亮)毛囊痤疮、多毛真皮萎缩(皮肤变薄、萎缩纹、卫星状假性疤痕和紫癜)色素色素减退血管红斑、毛细血管扩张(尤面部、阴囊)创伤愈合延迟感染扩散或加重：细菌、病毒、真菌促发口周皮炎和玫瑰痤疮银屑病中的反跳现象，甚至发生脓疱型银屑病,局部不良反应急性,原发刺激性接触性皮炎基质成分变态反应性接触性皮炎基质成分(多)，激素本身(少),萎缩纹,
6、紫癜及假性疤痕,Dooms-Goossens A & Lepoittevin JP: Eur J Dermatol 1996, 6: 33940.,C21 CH2ClC17糠酸酯C16CH3C9Cl,O,CH3,21,9,Cl,H,HO,H,CH3,C = O,CH2Cl,17,16,CH3,O =,OC,O,不含氟，有二个氯糠酸酯，大分子杂环药理作用强效激素不良反应低效激素,糠酸莫米松的分子结构,糠酸莫米松(艾洛松),强的松龙的衍生物1986年由先灵葆雅生产含氯(不含氟)， C9 、C21氯化，提高抗炎作用和稳定性 C17侧链由糠酸所替代C16的CH3可消除不良反应C17糠酸酯增加生物利用度
7、，因系大分子全身吸收率低，局部作用强抗炎作用优于戊酸倍他米松，不良反应与氢化可的松接近,“软性”激素(Soft topical steroid),概念的提出： 1997年英国人M.W. Greaves定义： 某些具有高效局部作用，而不良反应轻微的外用激素。原理：这类激素外用后在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降解产物，因而吸收后不良反应轻微，减少了对HPA轴的抑制和局部的副作用。,软性激素(soft topical steroids),Greaves教授对软性激素的定义ostensibly offers the advantages of potent steroid treatment with
8、out the risk of systemic side-effectsrapidly inactivated or metabolized following percutaneous absorption although retaining local efficacy,Greaves MW: J Dermatol Treatment 1997, 8:3537.,将疗效与不良反应相分离？,软性激素,强碳松Prednicarbate甲基强的松龙醋丙脂(Adrantan)丙酸氟替卡松Fluticasone糠酸莫米松,软性激素种类,强的松龙衍生物C17侧链由乙烯碳酸基取代，C21丙酸酯不含卤
9、素的中效激素强的松龙衍生物C6甲基提高抗炎作用C21醋酸、C17丙酸酯促进穿透吸收C17有丙酸酯C16甲基在肝脏内被代谢成无活性的物质国内市场上唯一的软性激素,丙酸氯倍他索,氢化可的松,艾洛松,不良反应,疗效,戊酸倍他米松,曲安奈德,肤轻松,双醋二氟松,常用皮质激素的治疗指数,种类治疗指数 1000强化二丙酸倍他米松 2492丙酸氯倍他索霜 1398 500-1000糠酸莫米松霜（艾洛松） 865强化倍他米松二丙酸酯软膏 645 250-500二丙酸倍他米松霜 476丙酸卤倍他索软膏410 250氯氟舒松霜 224丙酸氯倍他索软膏 210,疗效评估方法,血管收缩试验(Mikenzie-stou
10、ghton, 1962)不同浓度的药物涂用16h后观察皮肤变白程度激光多普勒技术测定血流量血管收缩能力大，则临床抗炎效力强动物炎症模型：紫外线红斑反应等抑制细胞因子产生的作用临床试验,体外研究中不同皮质类固醇抑制细胞因子产生所需浓度(IC50)( nM )药物IL-1IL-6TNF-糠酸莫米松0.10.180.2戊酸倍他米松0.822.04.0二丙酸倍氯米松1.82000二丙酸倍他米松1.27.0250倍他米松醇1.9地塞米松醇4.040250氢化可的松10029010000倍他米松磷酸脂1003002000,莫米松抑制细胞因子产生的作用强,Barton, BE, Jakway, JP, et
11、 al. Immunopharmacology and Immunotoxicology 1991; 13: 251-61,糠酸莫米松 vs 戊酸倍他米松,抑制UVB致红斑反应：比戊酸倍他米松作用更强更持久炎症动物模型研究显示，其抗炎作用比戊酸倍他米松高4-6倍治疗银屑病的疗效高于戊酸倍他米松in vitro人成纤维细胞和角质形成细胞培养研究：抗增生作用与戊酸倍他米松相比很小或可以忽略不计 致皮肤萎缩的作用降低,Drugs 1998 Jan:55(1) 145-163,糠酸莫米松 vs 氢化可的松,不封包连续使用艾洛松和氢化可的松21天，都不会引起血浆皮质醇水平降低在临床治疗中，连续使用艾洛松
12、霜剂和软膏12周也未见到血浆皮质醇水平的明显变化，这与氢化可的松相似双盲对照研究(连续6周时间外用0.1%艾洛松软膏和1.0%氢化可的松软膏)：两组治疗部位皮肤厚度没有差别(A超和B超)停药3周后都恢复到基础水平,Drugs 1998 Jan:55(1) 145-163,外用激素的适应证,1对外用激素极敏感的疾病 2. 对外用激素低敏的疾病 脂溢性皮炎 慢性盘状红斑狼疮 异位性皮炎 扁平苔藓 神经性皮炎 类脂质渐进性坏死 肛门瘙痒症 掌跖银屑病 过敏性接触性皮炎的晚期 天疱疮、大疱性类天疱疮 刺激性皮炎的后期 慢性良性家族性天疱疮 银屑病（尤其是面部和身体皱襞部位） 白癜风 瘀积性皮炎 环状肉
13、芽肿 钱币状湿疹 结节病 线状苔藓,外用皮质激素的分类,根据作用强度(potency)进行分级分级方式Sneddon分4级 (1976年)Stoughton分6级 (1978年)Dermatology in General Medicine中分7级 (美国)综合考虑药物分子和剂型，但是过于繁琐而不实用Dermatology 中分4级 (德国)Textbook of Dermatology中分4级(英国) 日本森俊二分5级,外用皮质激素的分级日本(5级),最强效丙酸氯倍他索双醋二氟松非常强效二丙酸倍他米松丁丙酸倍他米松醋酸肤轻松糠酸莫米松醋酸丁酸二氟强的松龙强效戊酸倍他米松氟去炎舒松丙酸倍氯米松
14、中效丙酮缩去炎松(曲安奈德)丁酸氢化可的松弱效氢化可的松醋酸甲基强的松龙地塞米松,外用皮质激素的分级欧洲(4级),新的疗效评估指标-治疗指数,综合评价临床疗效和系统安全性通过计算疗效-不良反应比反映临床实际情况计算方法：,各种疾病对外用皮质激素的反应性,异位性湿疹(儿童)脂溢性皮炎银屑病 (间擦部位),好 中 差,异位性湿疹(成人)银屑病副银屑病丘疹性荨麻疹接触性皮炎慢性单纯性苔藓,掌跖银屑病汗疱疹红斑狼疮扁平苔藓硬化性苔藓环状肉芽肿天疱疮糖尿病类脂质渐进性坏死肉样瘤病,根据疾病、部位等选择用药,class I: 儿童、面部、生殖器部位class II: 异位性皮炎、脂溢性皮炎class II
15、I: 银屑病、汗疱疹、其它淋巴细胞浸润性疾病class IV: 只能短期、小面积使用,* 软性激素由于不良反应轻微适用范围更广,用药时需要考虑的因素,药物浓度药物浓度-反应曲线显示：随药物浓度增加，疗效显著增加，但是曲线很快变得平坦每种药物的最佳浓度不同用药频率外用皮质激素可在表皮角质层蓄积，然后释放进入表皮各层和真皮多数品种每日用药2次艾洛松只需每日用药1次用药部位角质层厚度越薄穿透作用越强粘膜阴囊眼睑面部胸背上臂大腿前臂小腿手背足背掌跖甲给药剂量fingertip unit,特殊人群中的用药,儿童更应谨慎对HPA轴的作用皮肤薄，透皮吸收多体表面积/体重比更大系统吸收的药物不能很快代谢清除尿
16、布区的封包作用比成人更易因长期外用激素导致艾迪生危象，有因此致死的报道可引起生长迟缓,特殊人群中的用药,老人皮肤薄，透皮吸收多老化的皮肤本身已经出现萎缩使用时间应短，避免发生不良反应,特殊人群中的用药,妊娠期妇女动物试验表明外用皮质激素后可因系统吸收造成胎儿畸形等从未在人体研究过对妊娠妇女的影响FDA将大多数外用皮质激素列为C类使用应当谨慎哺乳期妇女尚不知道外用激素后是否通过乳汁排除哺乳期应当谨慎使用绝对不能在哺乳前在乳房处外用皮质激素,使用误区,当作止痒药应用可用于治疗瘙痒性炎症性皮肤病，但是对瘙痒症和荨麻疹无效采用基质稀释后使用不应鼓励，显著影响药物的作用可以使用较弱效激素，或与润肤剂间隔
17、使用自行改变药物剂型药物用量与疗效呈正比增加用量后会显著降低吸收率,外用皮质激素的联合用药,润肤剂：艾洛松每天晚上外用1次，滋润剂每日多次 交替治疗病情控制后可以间歇使用皮质激素和润肤剂角质溶解：尿素、水杨酸维甲酸：减少维甲酸用量PUVA： 减少UVA总剂量、缩短疗程,使用最方便患者乐于接受,疗效最贴切正好能够达到治疗效果果,安全性最好系统及局部不良反应小,外用皮质激素的展望,外用激素治疗皮肤病其影响可与青霉素治疗感染性疾病相媲美，在过去的近50年中，大多数研究的方向是针对发展更强的配方，但不幸的是它无可避免地与更大的不良反应相关联。,解决的办法,发展治疗指数高的软性激素。发展具有广谱抗炎和(或)抗增殖能力的非甾体制剂(如子囊霉素衍生物)。提出能在较短时间内减轻其局部不良反应的方法。包括激素被包在脂质体内，使之缓慢地进入皮肤内，形成药物贮库；合并应用维生素D3类似物、维甲酸，以减少其引起皮肤萎缩等副反应。,
