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1、化疗后中性粒细胞缺乏并发热的治疗,内 容,肿瘤病人感染的特点,中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南要点解读,小 结,肿瘤病人感染的特点,宿主的易感因素主要的病原学类型肿瘤并发感染的临床特点,宿主易感因素,(1)与原发恶性肿瘤相关的免疫缺陷(2)中性粒细胞减少(3)粘膜屏障的破坏(4)皮质激素和其它淋巴毒性药物(5)造血干细胞移植(6)脾切除和功能性无脾,病原学特点,60s,70s: 以 G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s至今：G+菌开始有上升的趋势 原因为：广泛应用留置静脉导管 广泛采用抗G-菌药物预防等,G+菌主要有：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌
2、（包括VRE）、链球菌属G-菌依然主导：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等真菌感染：主要致病菌为念珠菌，曲霉菌耐药菌增多：绿脓杆菌和肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率均达到9%16%，个别甚至达30%以上混合感染多,肿瘤并发感染的临床特点,(1) 临床表现不典型,炎症反应不完全, 发热常为唯一表现(2) 诊断困难,多次血液、体液等标本培养 致病菌的阳性率不一致(3) 感染的常见部位是上呼吸道、肺部、消 化道、皮肤软组织和血流(4) 感染易扩散,败血症的发生率、死亡率高,中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,定义危险评估的作用及粒缺性发热高危和低危患者的
3、识别初次评估期间应做的特殊检查和培养初始经验性抗菌治疗及其治疗场所更换抗菌药物的时机及更换方法经验性抗菌治疗疗程集落刺激因子在治疗中的作用环境保护措施,中性粒细胞缺乏/中性粒细胞缺乏伴发热定义,中性粒细胞缺乏（粒缺）的定义： ANC0.5109/L或预计48小时内 ANC将0.5109/L术语“严重的”有时被用于描述ANC0.1109/L的中性粒细胞减少中性粒细胞缺乏伴发热(粒缺性发热)的定义： 单次口温测量38.3或口温38.0且持续1h 不主张测腋温及肛温 Febrile Neutropenia（FN）,发热在粒缺肿瘤患者较为常见 化疗1个周期的实体瘤患者约10 50%出现发热 化疗1个周
4、期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热,粒细胞计数越低，感染发生率越高,感染比例(%),粒细胞数(mm3),100,粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高,101-500,501-1000,1000,粒细胞缺乏,粒细胞减少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,肿瘤粒缺患者的发热多由感染所致,粒缺伴发热肿瘤患者，64.5%的发热由感染所致,64.5%,Sacar S et al. J Infect Developing Countries 2008; 2(5):359-363.,粒缺性发热的发病率/死亡
5、率,绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，找不到感染部位，也无阳性培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对每位粒缺性发热患者在出现临床表现后（例如2小时内）立即应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展，早期处理可以大幅改善临床结局 。,患者发生严重感染并发症的风险评估,风险评估可确定经验性抗菌药物治疗的方式（口服或静脉给药）治疗场所（住院或门诊）抗菌治疗疗程 常用评估方法有临床评估和MASCC评估,临床评估,低危患者中性粒细胞缺乏预期在7天内消失无活动性内科合并症良好的肝肾功能这些低危特点最常见于实体瘤患者不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。,高危患者：符合以
6、下任一项标准严重中性粒细胞缺乏（ 0.1109/L ） 或预期中性粒细胞缺乏持续7天有任一种内科合并症，包括： 血液动力学不稳定 口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻 胃肠道症状，包括腹痛、腹泻 新发的神经系统或精神状态的改变、血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有慢性肺部疾病肝、肾功能不全（定义为转氨酶水平5正常值、肌酐清除率30mL/min) 。,MASCC感染风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93, 高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治
7、疗 低风险患者：MASCC评分21分，可口服给药和/或门诊经验性治疗,需要着重指出的是，中性粒细胞减少时间并未包括于MASCC评估方案的危险标准之中；但是，专家组认为它是一项重要的决定因素。,初次评估的实验室检查及细菌培养,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52
8、(4):e56e93,对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（ 头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。,如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查（经导管或外周)。此外，除非患者病情发生变化，大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查。应用经验性抗菌治疗开始退热后，如再次发热都应按可能新发感染进行血培养评估。,初始经验性抗菌药物治疗,高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗推荐单药治疗 抗假单胞菌内酰胺类，例如头孢吡肟 碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁） 哌拉西林-他唑巴坦,不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏
9、阳性球菌活性药物）作为标准初始抗菌药物的一部分。特定情况下可以考虑使用。,血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。,有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药： 在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、
10、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）,MSRA： 早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托 霉素。VRE： 早期加用利奈唑胺或达托霉素。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加 环素。,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）,中性粒细胞缺乏早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞缺乏经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎
11、或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。,IDSA 2002与2010指南对比,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶,亚胺培南美罗培南头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比,与02
12、年指南相比，10年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物,IDSA 2002与2010指南对比,2010年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌
13、的活性较弱,低危,高危,粒缺性发热期间更换抗菌药物的时机及更换方法,更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行。极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染性发热的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。,如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应在给药2天后停用。初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在
14、内的抗菌药物。对有持续性发热、接受47天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖。,经验性抗菌治疗疗程,对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC0.5109/L ），如临床需要，用药时间可再延长。 对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过0.5109/L 。 如果适当的疗程已经结束、感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复。,对于已确诊的感染，抗生素治疗时间应适合有效清除确定感染。大多
15、数细菌性血行感染、软组织感染和肺炎，需要1014天的适当抗生素治疗。因此抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后。一旦发热消失，抗菌谱应适当缩窄至针对性地治疗确定感染。,粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？,不明原因发热,感染引起的发热,治疗终点： ANC0.5109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定,治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5109/L,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,抗细菌治疗持续时间,集落刺激因子在粒缺性发热治疗中的作用,预防性应用 （1）应考虑对中性粒
16、细胞缺乏并发热预期危险20%的患者预防性使用集落刺激因子（CSFs）。 （2）在提示中性粒细胞减少期间有较大发热和/或严重感染危险时，尤其应考虑应用CSFs预防。如果危险10%，获益较低，通常不推荐应用CSFs。如果考虑应用，CSF治疗应在化疗结束后立即开始。治疗性应用 CSFs一般不推荐用于确诊的中性粒细胞缺乏并发热治疗。,粒细胞集落刺激因子G-CSF,G-CSF作为初级预防,Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (20%),Examples of Disease Sett
17、ings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (10-20%),特殊情况,实体瘤患者高FN风险G-CSF治疗性应用,In a Cochrane meta-analysis including 1518 patients from 13 trials, Clark and colleagues reported a shorter length of hospitalization (HR = 0.63;95% CI, 0.49 to 0.82; P = 0.0006), shorter time to neutrophil rec
18、overy (HR = 0.32; 95% CI, 0.23 to 0.46; P 0.00001), but no improvement in overall survival associated with therapeutic CSF.,Clark OA et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-4214,治疗期间应采取的环境保护措施,手部卫生是预防医院感染传染最为有效的措施植物及干鲜花不允许带入中性粒细胞减少住院患者的病房内,粒缺患者的常规护理无需专门的防护装备(例如衣服、手套和口罩)。但是，由于还有其他住院患者，因此当预计有体液接触时，应遵循标准的预防措施
19、。粒缺患者，除HSCT受者外，不需放入单独病房。HSCT受者应置于单人病室中，异体HSCT受者应置于12次换气/小时和HEPA过滤的房间里,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程, 放化疗肿瘤患者极易发生粒缺，粒缺患者感染率高粒缺性发热肿瘤患者应早期选择适当抗生素开始经验性治疗,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2
20、011;52(4):e56e93,小 结,指南推荐,美国感染病学会中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南(2010),癌症相关感染防治指南 (2009),亚太癌症患者伴中性粒细胞缺乏和不明原因发热治疗指南 (2005),Freifeld AG, et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2005; 26S: S128-S132.中华血液学杂志，2012,33（8）693-696,中华医学会血液学分中国医师协会血液科 医师分会,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,
