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1、,围手术期肝功能的保护作用,肝脏篇,2,目 录,2. 高胆红素与围手术期管理,1. 肝脏手术常见并发症及危险因素,3.腺苷蛋氨酸在围手术期管理的优势,3,目 录,2. 高胆红素与围手术期管理,1. 肝脏手术常见并发症及危险因素,3.腺苷蛋氨酸在围手术期管理的优势,录,肝脏手术常见疾病,发病率（/10万）,发病率（%）,陈建国 陈万青中国2003-2007年肝癌发病率与死亡率分析，中华流行病学杂志2012，6（33）王吉耀，加强对肝硬化及其并发症防治的研究，中华医学杂志 2002，9（82）陈希岗等胆石病临床流行病学调查 附8585例分析 中华普通外科杂志2002，2（17）,肝脏手术常见疾病包
2、括肝细胞癌，肝内胆管细胞癌，肝门胆管癌肝内、外胆管结石，肝海绵状血管瘤、肝囊肿、肝细胞腺瘤、局灶性结节性增生和炎性假瘤，各种原因（酒精、病毒、自身免疫、药物）导致的肝硬化。,肝脏移植手术病种和生存率,83.1%,72.9%,69.3%,李俊英. 1449例肝脏移植患者病种统计分析.中国病案.2012;2:81-82.,2006年1月-2010年12月因终末期肝病行肝脏移植1449例患者进行病种和生存率分析,录,肝脏手术后死亡率,Wei AC1, Tung-Ping Poon R, Fan ST,Risk factorsfor perioperative morbidity and mortai
3、ity after extended hepatectomy for hepactoceiiuiarcarcinoma，Br J Surg. 2003 Jan;90(1):33-41.江春平，朱岳 肝移植术后期主要死亡原因分析中华肝胆外科杂志 2005年4月第11卷第 4期,尽管医疗环境与手术的技术在不断进步，但目前肝切除术后围手术期死亡率仍高达8.4%，肝移植术后1年死亡率甚至高达20.4%。,录,肝脏手术常见严重并发症,Sato M. Journal of gastroenterology 2012 Oct; 47(10):1125-33,应通过合理的围手术期评估、监测和处理，应用一系列涵
4、盖手术治疗全过程的优化措施，降低肝切除术造成的全身、局部和心理等创伤效应。,中国抗癌协会肝癌专业委员会，肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识，中华消化外科杂志 2014,13（10）：751-755,- 肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识,肝脏手术需要围手术期管理,肝脏手术后易发生出血、感染、肝肾功能衰竭等多种并发症，死亡率高。,录,高胆红素可引起多种并发症,肝细胞受损,高胆红素血症,枯否细胞功能障碍,内毒素血症,免疫系统损害,感染,蛋白合成障碍胶原合成变慢,愈合延迟,肝功能不全,肾功能不全,金光华，季德刚，杨永生等.梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨
5、.中国实验诊断学.2006；20（8）：762-764,高胆红素增加术后感染风险,术前高胆红素造成肺部感染的风险是术前低胆红素的3.25倍,肝移植术后肺部感染相关因素临床分析,*,*p0.001,术前高胆红素增加术后肝功能不全风险,D组（术前血清胆红素342umol/l）的肝功能不全比例是A组（术前血清胆红素171umol/l）的10倍,梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨,按胆红素水平分组A（n=98）171umol/LB (n=18) 171200umol/LC (n=94) 200342umol/L D (n=102)组 342umol/L,不同术前胆红素水平，术后发生肝功
6、能不全的比例,D组肝功能不全比例接近A组10倍,高胆红素与术后肾衰显著相关,孙涛. 肝移植术后并发急性肾功能衰竭的相关危险因素分析. 中华器官移植杂志. 2005,p0.01,肾衰组术前胆红素水平显著高于无肾衰组,术前高胆红素增加术后死亡及并发症风险,Riediger C, Mueller MW, Hapfelmeier A, etal.Preoperative Serum Bilirubin and Lactate Levels Predict Postoperative Morbidity and Mortality in Liver Surgery: A Single-Center Ev
7、aluation.,术后死亡风险（%）,胆红素水平,死亡风险（%）,胆红素水（mg/dl）,P=0.014,不同事件与胆红素水平的单因素分析,P=0.024,P=0.004,注：胆红素水平采用中位数，取值范围5%-95%,胆红素是预后的独立危险因素,董家鸿，等，肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011版)，中华消化外科杂志，2011；10（1）：20-25,肝实质严重损害和胆汁淤滞均可导致血浆总胆红素水平升高，这是与肝切除手术预后相关的独立危险因素。,胆红素是血红蛋白代谢的主要降解产物，其血浆浓度反映了肝细胞通过肝脏网状内皮系统对胆红素进行摄取、结合和排泄的过程。,15,目 录,2. 高
8、胆红素与围手术期管理,1. 肝脏手术常见并发症及危险因素,3.腺苷蛋氨酸在围手术期管理的优势,录,胆红素升高的手术因素,胆红素升高,毛一雷等 炎症应激反应与肝切除、肝损伤基础医学与临床2005年3月第25卷第3期,急性期应答,肝组织量锐减,中性白细胞介导炎症紊乱,氧化应激,急性期反应蛋白,TNF-,IL-6,各种酶,氧自由基,肝脏功能紊乱,破坏细胞膜结构,损伤线粒体,肝细胞损伤,录,胆红素升高的疾病因素,PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积,炎症, 药物酒精, 胆酸激素,PBC, PFICBRIC, ICP,囊性纤维化PSC,各种疾病造
9、成肝内胆汁淤积,胆红素,Suzanne Sargent. Liver Diseases: An Essential Guide for Nurses and Health Care Professionals.,伴肝内胆汁淤积的各种病因的发生率,Bortolini M et al. Multicentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease. Drug Invest 1992; 4:
10、83-89.,IHC发生率,0,20,40,60,80,43,54,肝硬化,67,53,35,55,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢性病毒性肝炎,N2520,49,胆汁淤积影响Child分级,ALP、GGT均异常的患者Child评分更高（P0.0001）,胆汁淤积增加感染、出血、骨折风险,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 51(2):237-267. Kulie T. JABFM 2009; 22(6):698-706 Elias E. Sherlocks Diseases o
11、f the Liver and Biliary System. 2011:234-256.Hey E. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2003; 88:F80F83Chen et al. Chinese Hepatology 2009;15:430-431,围手术期需全程管理、改善预后,术前,术后,术中,降低胆红素改善Child评分降低手术风险,修复肝细胞改善预后降低胆红素,胆红素水平是与肝脏手术预后相关的独立危险因素，预测手术危险性的重要指标之一，胆红素水平的增高影响术后并发症的发生率及死亡率,对于胆红素，应通过合理的围手术期管理，应用涵盖手术治疗全过程的优化措
12、施，减少术后并发症的发生率，降低术后死亡率,23,目 录,2. 高胆红素与围手术期管理,1. 肝脏手术常见并发症及危险因素,3.腺苷蛋氨酸在围手术期管理的优势,思美泰简介,1952年，首次发现腺苷蛋氨酸美国列为营养补充剂及非处方药意大利列为处方药 肝病及抑郁症状德国列为处方药 关节炎,腺苷蛋氨酸,思美泰在围手术期治疗中的优势,全面修复肝细胞,快速强效改善肝功能,全程获益,思美泰全面修复肝细胞,甲基化合物,聚胺合成(如亚精胺+精胺),促进肝细胞再生,转硫基,还原型谷胱甘肽,转甲基,转丙氨基,3 条途径,机制,终产物,作用,(1)Anstee QM , Day C. S-adenosylmethi
13、onine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility.J Hepatol 2012;57:1097-1109.(2)Lu SC 28 (3): 132139.,此外思美泰还可以抗肝纤维化，延缓肝病进程增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢,抗氧化，减少肝细胞损伤解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害,修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性，修复细胞骨架等，改善肝细胞功能,腺苷蛋氨酸,合成磷脂酰胆碱维持Na+-K+-ATP酶活性,思美泰保护细胞膜,转甲基，参与磷脂的合成,
14、思美泰有效保护细胞膜,细胞膜是防止细胞外物质自由进入细胞的屏障，它保证了细胞内环境的相对稳定，使各种生化反应能够有序运行。但是细胞 必须与周围环境发生信息、物质与能量的交换，才能完成特定的生理功能,因此细胞必须具备一套物质转运体系,用来获得所需物质和排出代谢废物。,磷脂分子,磷脂双分子层,蛋白质分子,糖蛋白,思美泰改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性,三组大鼠对照组：结晶氨基酸组：结晶氨基酸+思美泰组：,结果：结晶氨基酸溶液显著降低大鼠肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，而加入思美泰后大鼠肝细胞膜差异显著Na+-K+-ATP酶活性显著升高，甚至超过对照组（*P0.005）表明思美泰可显著
15、改善膜流动性。,S-adenosylmethionine prevents total parenteral nutrition-induced cholestasis in the rat, journal of Hepatology 1994;21:18-23,没有思美泰 预处理的细胞图片可观察到：随着环孢霉素A浓度的增高，细胞内结构遭受严重破坏（细胞内结构不透明，呈现白色模糊状）；肌动蛋白含量较正常对照组显著下降，表明细胞骨架也遭受破坏。,次毒覃环肽荧光素标记的F-肌动蛋白微丝，共聚焦显微镜图片,无SAMe 预处理,思美泰有效保护细胞骨架微丝,CyA 组 (100 nmol/L）,CyA
16、 组 500 nmol/L,CyA 组 500 nmol/L,CyA 组 (100 nmol/L）,对照组,经过思美泰 预处理的细胞图片可观察到：细胞内结构显影透明，说明胞膜完整，胞内结构没有受到破坏。还有，肌动蛋白含量和正常对照组类似。说明思美泰 有效保护细胞骨架功能。,1mmol/L SAMe 预处理15 minutes 后,微丝是细胞骨架组成部分。此研究中F-肌动蛋白微丝含量由双细胞连接处荧光量/总荧光量算得,Irene D. RomaN, Gerald D. Johnson , Roger Coleman.S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disrupt
17、ion of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused by Cyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets.Hepatology .1996;24(1):134-140,思美泰有效保护细胞骨架微管,2h亚砷酸钠10uMSAMe 17nM,对照,SAMe,亚砷酸钠,亚砷酸钠+SAMe,亚砷酸钠处理的细胞微管形态紊乱；同时用腺苷蛋氨酸处理的细胞则保留有正常的微管形态，同正常对照组,成纤维细胞蔡司荧光显微镜,Frezza M.Surrenti C,
18、Manzillo G.et al. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,思美泰治疗第1周即显著改善肝功能,血清总胆红素显著下降,*p0.05， *p0.01 vs安慰剂组,一项前瞻、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服腺苷蛋氨酸1600mg/天或安慰剂，为期2周。,血清 ALT显
19、著下降,血清AKP显著下降,血清ALT（uKat/L）,0,血清AKP（Kat/L),基线,第1周,第2周,*,1,2,3,4,5,0,基线,第1周,第2周,0.5,1,1.5,2.5,3.5,2,3,*,*,思美泰迅速降低肝移植后TB及ALT,治疗组56例：思美泰+常规治疗；对照组50例：仅予常规治疗，比较2组患者术前及术后1、4、7和14 d的TBIL、ALT。结果：所有肝移植术后患者的 肝功能均有所改善,其中,治疗组患者的肝功能改善程度明显优于对照组,差异具有统计学意义(P0.05）,血清ALT（U/L）,血清TB（umol/l）,吕少诚,史宪杰,梁雨荣.丁二磺酸腺苷蛋氨酸再肝移植术后早
20、期的疗效观察,中国药物应用与监测.2012;9(1):15-17,与对照组比较,*P0.05,与对照组比较,*P0.05,*,*,*,*,*,思美泰快速显著降低肝硬化肝癌术后ALT/AST,思美泰组,肝癌并肝硬化病例49例，A组（n=26）：术后给予腺苷蛋氨酸静脉滴注(05g 2次日)B组（n=23），对照组,王峻峰，王彦坤，莫一我.腺苷蛋氨酸在肝硬化肝癌手术后的临床应用.现代肿瘤医学.2003;11(2):122-123,腺苷蛋氨酸组,200,150,100,50,0,术前,术后第一天,术后第三天,术后第六天,术前,术后第一天,术后第三天,术后第六天,ALT,AST,*P0.05,*,*,*
21、,*,对照组,*,ALT/AST(/L),*,SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生,PH ,部分肝切；B ,缓冲液 ; SAM ,腺苷蛋氨酸 ; GSH, 谷胱甘肽; BSO：丁胱亚磺酰亚胺,Holecek M et al. Influence of Buthionine Sulfoximine, S-Adenosylmethionine and Glutathione on Liver Regeneration Following Partial Hepatectomy. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2000; 50 (II)
22、:1093-1098,思美泰促进肝部分切除术后肝细胞再生,*P0.05： vs.剖腹oP0.05: vs.PH+B#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO,思美泰有效保护肝癌患者TACE术后肝功能,肝癌TACE术后S-腺苷蛋氨酸组（n=40）：术后给予腺苷蛋氨酸静脉滴注(1000mg /d)+甘利欣30 ml/d(含甘草酸二铵盐150 mg)静脉滴注；对照组（n=43）：术后仅给予甘利欣,血清TB（umol/L）,血清ALT（U/l）,*P0.05,*,*,*,*,结果发现治疗组术前术后BIL、ALT、AST无明显变化(P 0.05)，表明未发生明显肝功能
23、损害,而对照组则差异有显著性(P0.05)，出现肝功能严重损害,骆训武,蓝琳,张亚力.腺苷蛋氨酸在肝动脉插管栓塞化疗术后的护肝作用.中华消化杂志2002;22(11):680,P =0.036,朱维铭,李宁,梁力建等.阻塞性黄疸外科引流病人应用腺苷蛋氨酸的多中心临床研究,中国肝胆外科杂志.2001；7（10）：612-614,多中心前瞻性临床试验，90例阻塞性黄疸行手术引流的患者治疗组(n=46):常规治疗+腺苷蛋氨酸 0.5g,iv,Bidx9d；对照组(n=44):常规治疗x9d,思美泰改善术后胆汁淤积症状,术后10天，治疗组黄疸完全消退明显多于对照组,术后10天，治疗组各项症状改善明显优
24、于对照组,治疗组(n=44),对照组(n=46),症状完全消退比例（%）,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,黄疸完全消退比例（%）,18.18,39.13,腹胀,厌食,疲劳,瘙痒,20 40 60 80 100,腺苷蛋氨酸 vs 中药用于慢性肝炎伴胆汁淤积,思美泰显著降低肝功能且优于中药治疗,实验设计,Wang BE Ademetionine 1,4-Butanedisulphonate vs Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Chornic Viral Hepatitis with Hepatocellu
25、lar Jaundice.Clin Drug lnvest 2001;21(16):765-773.,治疗时间（天）,*P0.01,在治疗期间及治疗8周后，与传统中药组相比，思美泰组慢性肝炎患者血清总胆红素及结合胆红素降低更加显著,Wang BE Ademetionine 1,4-Butanedisulphonate vs Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Chornic Viral Hepatitis with Hepatocellular Jaundice.Clin Drug lnvest 2001;21(16):765-7
26、73.,思美泰：早期改善慢性肝病患者TB,100 -,150 -,100 -,50 -,0 -,14,28,42,56,谷丙转氨酶浓度几何均数（U/L）,思美泰,传统中药,治疗时间（天）,* P0.05 *P0.01,*,*,在治疗期间及治疗6周后，与传统中药组相比，思美泰组慢性肝炎患者肝功能显著改善。,Wang BE Ademetionine 1,4-Butanedisulphonate vs Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Acute Viral Hepatitis with Hepatocellular Jaundice
27、.Clin Drug lnvest 2001;21(11):765-773.,思美泰：改善慢性肝病患者ALT,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,TB(mol/L),
28、正常值 17,45%,p0.01,I期试验中对静脉注射思美泰治疗有应答患者68例进入II期研究，随机接受思美泰或安慰剂治疗。II期结束时，AdoMet组的TB、CB和AKP进一步显著下降(p0.01)，而安慰剂组显著上升(p0.01)。,全程获益思美泰片剂序贯疗法持续降低TB,24.30,13.20,p0.01,TB(mol/L),*,*,*,*,小结,肝脏手术后易发生出血、感染、肝肾功能衰竭等多种并发症，死亡率高。肝实质严重损害和胆汁淤滞均可导致血浆总胆红素水平升高，这是与肝脏手术预后相关的独立危险因素。,应对胆红素进行围手术期管理，以减少术后并发症发生率，降低术后死亡率。思美泰有效保护细胞
29、膜、细胞骨架，全面修复肝细胞，促进术后肝细胞再生。迅速降低术后各项肝功能指标，治疗一周即有显著改善。序贯治疗可持续降低胆红素，全程获益。,BACK UP,术后继续保肝治疗,肝细胞凋亡,刘国岩，荚卫东，许戈良，葛勇胜，李建生，余继海.肝脏缺血再灌注损伤的机制及防治进展.国际外科学杂志2013；40（1）：50-53乌云毕力格，乌云图，金山.肝脏缺血再灌注损伤的防治.肝脏.2013；18（6）：420-423戴显伟.胆道疾病.见：陈孝平，主编.外科学.第1版.北京：人民卫生出版社，2006.678-679,微循环障碍,术中缺血再灌注,枯否细胞,钙超载,炎症介质和细胞因子释放,氧自由基损伤,中性粒细胞,肝内胆管受损,肝内胆汁淤积,手术本身缺血再灌注损伤加上原本残肝功能差导致术后TB、ALT、AST明显升高，因此，手术后有效的肝 脏功能保护，常常是挽救患者生命、增强手术治疗效 果的一个至关重要的措施。,
