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1、心肾综合征新进展,Advances on Treatment of Cardiorenal Syndrome,目录,心肾综合征发生率高，给患者带来严重危害从机制探索心肾综合征治疗的新策略,心肾综合征的定义与分型,心肾综合征分型： 2008年欧洲学者划分为5个亚型,心 肾,肾 心,心肾综合征定义：指心脏或肾脏对另一器官的功能损害不能代偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭1,心肾之间的病理生理相互作用,慢性肾心综合征（ CRS 4型）心肾之间的病理生理相互作用,调查显示：63%的CKD患者都合并有心血管疾病,合并心血管病史患者比例（%）,注：数据源于U.S. Ren
2、al Data System (USRDS) 美国肾脏病数据系统,另一方面，心衰伴肾功能不全的发病率高，死亡率也极高,EuroHeart Failure survey program：115 医院的 11,327 HF 病人中18%发生肾功能不全,对80098例心力衰竭患者随访1年分析提示38%具有肾损伤的患者死亡（GFR小于90ml/min）51%具有中等至严重肾损伤患者死亡（GFR小于53ml/min）,ADHERE: 274 所医院105,388 的HF住院中30% 慢性肾脏功能不全病史 20% 血清肌酐水平在2 mg/dL以上,心肾共病危害严重，共同管理刻不容缓！,心和肾：一对致死性的
3、孪生体2,Heart and KidneyFatal Twins,目录,心肾综合征发生率高，给患者带来严重危害从机制探索心肾综合征治疗的新策略,RAAS激活 导致CKD患者心肾功能受损的共同机制,冠心病,CKD,RAAS激活氧化应激炎症胰岛素抵抗,内皮功能障碍,动脉硬化,冠脉灌注减少,动脉粥样硬化,心梗,卒中,GFR下降,PP，左室肥厚,左心衰,GFR下降,RAAS激活可通过多方面因素导致心肾综合征的发生,CKD,RAAS激活动脉粥样硬化交感神经兴奋氧化应激、炎症,血压变异性增加,肾小球内高血压,夜间血压升高,心肾综合征,肾功能恶化,然而，若单纯使用RAAS抑制剂治疗，患者生存率虽能得到部分提
4、高，但其残余风险依旧较高,队列研究，纳入141413例美国非透析CKD且起始使用ACEI/ARB或非ACEI/ARB患者，经logistic会分析计算ACEI/ARB使用与患者全因死亡的关系,生存患者比例,随访时间，年,RAASi,非RAASi,0,2,4,6,1.0,0.85,0.70,0.55,全因死亡19%,残余死亡风险,在过去的25年里，情况有了明显的改善我们确定有足够的药物和装置吗？,我们还需要做得更多吗?,利钠肽系统的发现,利钠肽系统(NPS),ANP,BNP,CNP,利钠肽：通过其受体调节各种生理效应,NPR-A,GTP,ANP 和 BNP,NPR-C,内吞作用,灭活NPs1,2
5、,5,受体再循环,心肌细胞1,cGMP,血管舒张1,2抗肥大1,2抗增殖 2血管再生1心肌舒张 1利尿，尿钠排泄1,2抗凋亡1抗醛固酮1肾素分泌抑制1,3交感神经张力降低4脂解1,NPR-B,CNP,内皮细胞1,GTP,cGMP,血管舒张1,2抗肥大1,2抗增殖2血管再生 1静脉舒张1抗纤维化1,ANP=心房利钠肽；BNP=B型利钠肽；cGMP=环磷酸鸟苷； CNP=C型利钠肽；GTP=三磷酸鸟苷；NP=利钠肽；NPR= 利钠肽受体,ANP =心房利钠肽；BNP = B型利钠肽；CNP=C型利钠肽,交感神经活性2血管加压素2盐摄入和饮水2,Na+/H2O流失2醛固酮分泌2肾素2,血管舒张2,3
6、,4体循环血管阻力4肺动脉压4肺毛细血管楔压4右房压4,心肌肥大2,57心肌纤维细胞增殖4,8,9,心脏是一个内分泌器官，它分泌A和B型利钠肽进入血液循环，作用于血肾脏、肾上腺、大脑等，这些肽保护心脏免于容量和压力负荷,利钠肽对心脏、血管和肾脏同时具有潜在保护,利钠肽对慢性肾功能不全的多重保护作用,生物学效能排钠利尿抑制肾素血管紧张素醛固酮系统激活血管舒张抑制交感系统激活抗增殖抗肥大抗纤维化,ANP/BNP,CNP,脑钠肽A型受体,脑钠肽B型受体,鸟苷-5-三磷酸（GTP）,环鸟苷酸（cGMP）,单磷酸鸟苷（GMP）,蛋白激酶G,磷酸二酯酶,但是利钠肽会被脑啡肽酶水解成非活性物质,NPR-A,
7、GTP,ANP 和 BNP,NPR-C,内吞作用,灭活 NPs1,2,5,受体再循环,心肌细胞1,cGMP,血管舒张1,2抗肥大1,2抗增殖 2血管再生1心肌舒张 1利尿，尿钠排泄1,2抗凋亡1抗醛固酮1肾素分泌抑制1,3交感神经张力降低4脂解1,NPR-B,内皮细胞1,GTP,cGMP,血管舒张1,2抗肥大1,2抗增殖2血管再生 1静脉舒张1抗纤维化1,ANPBNPCNP,无活性的裂解产物,CNP,利钠肽降解与清除,利钠肽信号转导及效应,NEP,脑啡肽酶,ANP=心房利钠肽；BNP=B型利钠肽；cGMP=环磷酸鸟苷； CNP=C型利钠肽；GTP=三磷酸鸟苷；NP=利钠肽；NPR= 利钠肽受体
8、,（脑啡肽酶是一种膜结合酶，在许多组织中均有发现，特别是在肾组织）,抑制脑啡肽酶可防止利钠肽被水解成非活性物质但是会激活RAAS，损益抵消,血管紧张素的浓度3,4, ANP和BNP1,2,相互抵消,有利,不利,利钠肽系统,RAAS系统,损益抵消,单纯脑啡肽酶抑制剂,奥帕曲拉(脑啡肽酶和ACE抑制剂),奥帕曲拉旨在抑制脑啡肽酶并且通过抑制ACE来阻断RAAS4,5治疗后HFrEF患者的患病率和死亡率呈现出下降的趋势5由于血管性水肿的发生率增加，研发计划被终止1,5,增强NP系统的治疗策略曾一度受挫,通过抑制脑啡肽酶减少NPs分解，从而增强NPs的效应1例如，坎沙曲2、赛奥芬3最终没有开发其治疗HF的临床用途1,ACE=血管紧张素转化酶；ARNI=血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂； AT1=血管紧张素-1型；HF=心衰；HFrEF=射血分数下降的心衰；NP=利钠肽；PARADIGM-HF=前瞻性比较ARNI 与ACEI以确定其对于心衰患者总死亡率和患病率的影响； RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统,
