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1、,肝移植术后合并症的病理诊断标准,北医病理学系 裴斐,同种异体原位肝移植（orthotopic liver transplant,OLT）已成为治疗晚期肝病的一种有效手段。,Welch于1955年首次在犬进行了同种异体肝原位移植，1959年施行犬原位肝移植获得成功。1963年，Starzl施行第1例人体原位肝移植手术获得成功。到2000年底，全球肝移植手术已超过25000例，肝移植5年存活率53/1000，美国最长的一例已存活了21年。,我国肝移植始于1977年，目前全国每年施行的肝移植手术已近3000例，成为仅次于美国的全球肝移植第二大国 。,19802010年中国内地实施肝移 植手术共18
2、849例次，其中2005 年达2960例次，为肝移植手术实施的高峰，随后肝移植例次数逐渐下降，2007年降幅最大。,截至2010年，除暂未实施手术的西藏地区外，中国内地30个省市地区（86 个移植中心）均不同程度开展了肝移植手术。其中上海、北京、天津实施肝移植手术例次最多。,肝移植术后1，3，5年累积存活率移植物分别为75.92%，62.73%，57.26% ；受者分别为77.36%，64.50%，59.42%。,7930例次肝癌肝移植受者1，3，5年总体存活率为75.6%，55.3%，48.1%；无瘤存活率66.8%，49.6%，42.5%；累积复发率19.8%，30.5%，35.8%。,肝
3、移植患者存活期长短和患者生活质量高低主要取决于肝移植术后合并症的发生情况，而肝穿刺活检是诊断和监测肝移植合并症的金标准。,肝移植术后合并症见表1,移植排斥反应 体液排斥反应（超急性） 急性（细胞性）排斥反应 慢性（胆管消失性）排斥反应功能性淤胆术中缺血再灌注肝损伤采集保存过程中的肝损伤胆管阻塞肝动脉或门静脉血栓感染和败血症药物毒性作用原肝病复发肿瘤性疾病 移植后淋巴组织增生性疾病 肝细胞癌,肝移植术后合并症发生顺序见图1,一、肝移植排斥反应：肝移植排斥反应分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三种。,1、超急性排斥反应：,亦称体液排斥反应，罕见，常发生于肝移植后24小时以内。是由抗体和
4、补体共同介导以损伤血管内皮细胞为主的排斥反应。抗体包括抗主要组织相容性抗原（MHC）的抗体、抗ABO血型抗体和抗内皮细胞抗体等。,1、超急性排斥反应：,病变本质是坏死性动脉炎，病理表现为肝移植后很快在汇管区周围的肝血窦和中等大小动脉内出现纤维素性血栓，动脉的内皮细胞肿胀、灶状脱落、内膜下中性粒细胞浸润以及动脉中层的平滑肌细胞变性坏死，624小时后出现肝实质凝固性坏死和中性粒细胞渗出。,1、超急性排斥反应：,免疫荧光显示IgG或IgM、C1q、C3、C4和纤维蛋白原在血管壁呈线状沉积。,2、急性（细胞性）排斥反应：,很常见，它通常发生于移植后530天之间，以714天为著。 它由细胞免疫介导，其发
5、生机理是：移植肝内的树状突细胞激活了受体患者体内的T淋巴细胞，这是因为树状突细胞是抗原呈递细胞，其表面存在同种异体抗原MHC。,2、急性（细胞性）排斥反应：,在肝移植术后48小时，就可以发现受肝患者的T淋巴细胞在移植肝的树状突细胞周围呈簇状聚集，T细胞发生淋巴母细胞转化，分泌细胞因子（如IL-2和IL-5等），促使T淋巴细胞分裂增殖，并吸引相应的效应免疫细胞（包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞）在局部聚集和增殖分化，从而发挥相应的生物学效应。,2、急性（细胞性）排斥反应：,急性排斥反应主要累及汇管区，这是因为表达MHC的细胞主要位于汇管区，如抗原呈递细胞（巨噬细胞和树状突细胞）强表
6、达MHC I型和MHC II型抗原；小叶间胆管上皮细胞和血管内皮细胞主要表达MHC I型抗原；而正常肝细胞不表达MHC I型抗原，仅零星细胞表达MHC II型抗原。急性细胞性排斥反应主要针对MHC I型抗原，而不是MHC II型抗原和血管内皮细胞特异抗原。,2、急性（细胞性）排斥反应：,它的组织学特点是：（1）汇管区混合性炎症细胞浸润，包括活化的淋巴细胞（淋巴母细胞）、淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。,2、急性（细胞性）排斥反应：,其中汇管区内浸润的嗜酸性粒细胞数目与急性排斥反应的程度正相关，并且嗜酸性粒细胞有明显脱颗粒现象。 这是因为急性排斥反应由活化的T淋巴细胞介导，
7、活化的T细胞释放多种细胞因子，其中包括IL-5和IL-3，二者是重要的嗜酸性粒细胞趋化、增殖和活化因子，尤其是IL-5，因此，急性排斥反应越重，汇管区浸润活化的T淋巴细胞越多，释放的IL-5和IL-3越多，所以汇管区浸润的嗜酸性粒细胞越多。,2、急性（细胞性）排斥反应：,嗜酸性粒细胞胞浆颗粒内含有多种具有细胞毒性的蛋白和酶类，其中最重要的是主要碱性蛋白（Major Basic Protein, MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(Eosinophil Cationic Protein, ECP)和过氧化物酶等。,2、急性（细胞性）排斥反应：,MBP组成嗜酸性粒细胞的核心，嗜酸性粒细胞脱颗粒后，M
8、BP释放到组织间隙中，因其富含碱性精氨酸残基而对组织细胞有直接毒性作用； MBP还可刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组织胺而加重局部炎症反应，从而导致小胆管损伤。,2、急性（细胞性）排斥反应：,另一种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白是ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,Eosinophil Cationic Protein, ECP) ，ECP释放到组织间隙后，可与组织中的细胞胞膜融合并在细胞膜上打开窗孔，这样，细胞内的阳离子就从窗孔逸出到细胞外，从而导致细胞死亡。,2、急性（细胞性）排斥反应：,（2）胆管炎症及损伤，表现为炎细胞围绕和浸润胆管，损伤胆管上皮，胆管上皮细胞胞浆内出现空泡、胞核大小形状改变、核浆比
9、增高和上皮细胞凋亡等，胆管上皮细胞凋亡的数目和急性排斥反应的程度成正比；,2、急性（细胞性）排斥反应：,（3）小叶间静脉和中央静脉内皮下炎症，表现为炎细胞浸润小静脉壁、淋巴细胞与内皮细胞相连和内皮细胞肿胀及脱落。上述三点中需具备两点以上才能诊断急性排斥反应。,2004-12-10，OLT术后9天示急性轻度排斥反应（RAI 4分）,2、急性（细胞性）排斥反应：,Wiesner所作的研究表明，肝移植术后6周之内所发生的急性排斥反应中，67%为轻度，27%为中度，6%为重度。 急性排斥反应具有可逆性，但有下述组织学改变则预后不佳，常常进展为慢性排斥反应：小叶间胆管减少，甚至消失；小叶间动脉炎；肝小叶
10、中央区的肝细胞变性坏死，表现为肝细胞气球样变和点灶状坏死。,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,由于免疫抑制药物的应用,慢性排斥反应的发生率明显下降,仅占4%。它通常发生于肝移植60天以后。,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,病理特点是：（1）汇管区内小胆管消失（至少应观察20个汇管区，其中至少有50%的胆管消失）。诊断慢性排斥反应必须具备的要点。,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,胆管消失的原因是直接免疫攻击：淋巴细胞攻击胆管上皮细胞；缺血性损伤：因动脉泡沫细胞阻塞性病变所致。若汇管区有小叶间动脉，而无小叶间胆管，则提示胆管消失系直接的免疫攻击所致；若汇管区小叶间动脉和小叶间胆管均消失，则提示
11、胆管消失系缺血性损伤所致，因为肝内胆管仅由肝动脉分支供血。,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,病理特点是：（2）泡沫细胞阻塞性动脉疾病:表现为汇管区和肝脏间质内较大的动脉管壁增厚,管腔内充满泡沫细胞。,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,发生机理主要是免疫损伤，淋巴细胞直接浸润动脉壁，并释放细胞因子（如IL-1和TNF）损伤血管内皮细胞。血管壁损伤后，血中脂质沉积到血管内皮下，吸引单核巨噬细胞吞噬之而成为泡沫细胞，最终形成泡沫细胞阻塞性动脉疾病，有人也称之为移植物动脉粥样硬化症。由于此病变常常累及较大的肝脏动脉，故在一般的肝穿刺活检标本中很难见到；,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,（3）肝穿刺
12、标本中提示泡沫细胞阻塞性动脉疾病的五点表现是：20%的汇管区小动脉消失肝小叶中央区肝细胞气球样变肝小叶中央区肝细胞点状坏死中央静脉周围纤维化小叶中心性胆汁淤积,3、慢性（胆管消失性）排斥反应：,慢性排斥反应发生的危险因素是：急性排斥反应反复复发；巨细胞病毒感染；交叉配血细胞毒反应阳性。慢性排斥反应常常是不可逆的，,二、功能性淤胆：,大多发生于肝移植后2周之内，是由于供肝在冷冻保存过程中缺血，从而导致肝细胞内细胞器损伤所致。病理表现为肝细胞内和毛细胆管内淤胆，并伴肝腺泡3区的肝细胞气球样变。,三、术中缺血再灌注肝损伤：,病理表现为肝小叶中心性肝细胞明显水肿，甚至胀亡，有时是不规则的肝被膜下带状梗
13、死，以及肝毛细胆管内胆汁淤积。,四、胆管阻塞：,包括肝外胆管阻塞和肝内胆管狭窄。肝穿活检早期表现为肝小叶中心性淤胆、汇管区水肿增宽、小叶间胆管内胆汁栓形成和明显的小胆管周围急性炎，以后出现汇管区小胆管增生和汇管区纤维化。可通过胆道影象学检查确诊。,四、胆管阻塞：,慢性胆管阻塞性病变有时十分类似于急性排斥反应，应注意与之鉴别。因为二者均可表现为汇管区混合性炎细胞浸润、小叶间胆管炎症性损伤和静脉内皮炎。慢性胆管阻塞性病变更易见到汇管区轻度纤维化、小胆管轻度增生、肝小叶内中性粒细胞簇状聚集和轻度肝小叶中心性胆汁淤积。急性排斥反应则易见到特征性的中央静脉炎。,五、肝动脉或门静脉血栓形成：,常发生于肝移
14、植后10天之内，导致移植肝梗死，梗死灶分布不规则。并且肝动脉血栓形成可引起肝内胆管缺血性坏死，肝活检显示胆道阻塞性病变。,六、感染：,1、巨细胞病毒感染（cytomegalovirus,CMV） 2、EB病毒感染3、细菌感染和败血症,六、感染：,1、巨细胞病毒感染：很常见，常在肝移植术后4-8周时发生，与强效的免疫抑制剂治疗有关。其病理特点是：肝小叶内出现微脓肿；肝细胞、胆管上皮细胞和血管内皮细胞中可见到典型的核内和胞浆内CMV病毒包含体；有时可见到上皮样肉芽肿形成。,六、感染：,CMV性肝炎有时很难与急性排斥反应区别。因为它也可表现为汇管区单核淋巴细胞浸润和灶状小胆管损伤。,六、感染：,然而
15、，CMV性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞呈灶状分布，易见到肝小叶病变（包括肝细胞索排列轻度紊乱、肝小叶内散在分布的微脓肿或微肉芽肿、肝细胞点灶状嗜酸性坏死和Kupffer细胞增生肥大）。,六、感染：,若见到特征性的CMV病毒包含体则可确诊。若无明显病毒包含体，则可作免疫组化染色检测病毒抗原确诊。,六、感染：,2、EB病毒感染：常在肝移植术后4-8周时发生,病理特点是：汇管区和肝血窦中出现多量异形的淋巴细胞、淋巴母细胞和免疫母细胞，细胞比较单一，部分呈浆细胞样分化；可引起肝细胞亚大片或大片坏死；胆管损伤轻微。,2、EB病毒感染：,有时，EB病毒性肝炎在镜下很难与急性排斥反应鉴别，因为二者均有汇管区炎
16、细胞浸润，其中包括淋巴母细胞，均可出现静脉内膜炎。,2、EB病毒感染：,鉴别点是：急性排斥反应中汇管区内浸润的炎细胞还包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成熟的浆细胞，而EB病毒性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞比较单一，为异型性淋巴细胞，部分呈浆细胞样分化，嗜酸粒细胞和中性粒细胞很少见；,2、EB病毒感染：,急性排斥反应更易见到胆管损伤，且胆管损伤程度与汇管区炎细胞浸润程度成正比；而EB病毒性肝炎尽管汇管区有密集的炎细胞浸润，但胆管损伤程度较轻；可采用原位杂交的方法检测EBER RNA来确诊。,六、感染：,3、细菌感染和败血症：常见于腹腔感染（如膈下脓肿）时，由于细菌直接作用、细菌产生的内毒素和
17、炎症介质作用，导致肝细胞和毛细胆管淤胆；,六、感染：,3、细菌感染和败血症：汇管区肝细胞界板周围小胆管增生，其内出现浓稠的胆汁栓；汇管区通常无纤维化；有时肝内出现微脓肿或肉芽肿；可作特殊染色或细菌培养确诊。,七、药物毒性作用：,肝移植患者所采用的免疫抑制剂治疗方案中，有3种药物有潜在的肝脏毒性作用，包括硫唑嘌呤、环孢菌素和FK506等。,七、药物毒性作用：,1、硫唑嘌呤（Azathioprine）：具有肝细胞毒性作用，短期应用可导致肝血窦扩张充血、肝灶状出血和肝腺泡3区的肝细胞坏死，而长期应用可导致肝终末小静脉纤维化。,七、药物毒性作用：,2、环孢菌素（Cyclosporin）：由于它可抑制A
18、TP依赖性胆盐的运输，故可引起肝脏淤胆。3、FK506：可导致中央静脉周围肝细胞坏死和肝脏淤胆，副作用较硫唑嘌呤更为常见和严重。,八、原肝病复发：,很多肝脏疾病进行肝移植后都有复发的潜能，包括病毒性肝炎、肝脏恶性肿瘤、酒精性和非酒精性脂性肝炎、Budd-chiari综合征和其它肝静脉阻塞性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎等。,八、原肝病复发：,（1）复发性病毒性肝炎：主要为乙型和丙型肝炎。若无预防性用药，则多数患者会出现病毒性肝炎复发。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：移植肝发生病毒性乙型肝炎复发的临床表现包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、HBs抗原携带状态和纤
19、维性胆汁淤积性肝炎。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：早在肝移植后1-3周，采用免疫组化方法即可在移植肝内检测出乙型肝炎病毒表面抗原，一旦移植肝出现乙型肝炎病毒复制和HBcAg，则患者会发生急性肝炎，很快进展为慢性肝炎，并在1年之内进展为肝硬变。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出现毛玻璃样肝细胞和泥沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝
20、小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出现毛玻璃样肝细胞和泥沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出现毛玻璃样肝细胞和泥沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出
21、现毛玻璃样肝细胞和泥沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出现毛玻璃样肝细胞和泥沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,毛玻璃样肝细胞,viral hepatitis,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：病理特点是：汇管区著明单核淋巴细胞浸润；肝小叶内单核淋巴细胞浸润，肝细胞坏死；肝细胞界板破坏；局部肝纤维化；出现毛玻璃样肝细胞和泥
22、沙样肝细胞核，因HBsAg在滑面内质网和肝细胞核内聚集所致；免疫组化和特殊染色可识别HBsAg。,八、原肝病复发：,（1）乙型肝炎复发：少数发生了乙型肝炎复发的患者可表现为纤维性胆汁淤积性肝炎。病理表现为：肝细胞胞浆内大量的HBsAg毛玻璃样包含体肝细胞气球样变胆汁淤积汇管区、中央静脉周围以及窦周网状纤维化常常导致移植肝肝功能衰竭。,八、原肝病复发：,（2）丙型肝炎复发：移植肝出现丙型肝炎复发时通常病变很轻微，病理表现为肝小叶内多个肝细胞凋亡小体形成，伴汇管区淋巴细胞聚集。,八、原肝病复发：,（2）丙型肝炎复发：但有少数病人病变较重，可出现肝细胞桥接坏死、小胆管增生、进行性胆汁淤积和肝硬化。有
23、的患者还可出现类似于复发性乙型肝炎的纤维性胆汁淤积性肝炎。,2、自身免疫性肝炎复发： （autoimmune hepatitis, AIH）,临床表现为血清转氨酶突然升高、血中可检测出抗自身抗体和高球蛋白血症。肝活检显示肝小叶中心坏死伴多量浆细胞浸润、汇管区多量浆细胞浸润和肝细胞界板破坏。,复发性乙型、丙型病毒性肝炎和自身免疫性肝炎应注意与急性排斥反应复发鉴别，因为这些疾病均有汇管区单核淋巴细胞浸润的特点。鉴别点是：急性排斥反应中，炎细胞浸润是以小叶间胆管为中心，而非排斥反应性肝炎则是以肝细胞界板和肝小叶为中心；,鉴别点是：急性排斥反应中，若肝小叶内有炎细胞浸润，则通常局限于中央静脉周围区域，
24、并伴其周围肝细胞点状坏死，肝小叶病变呈带状和小叶中心性分布，且肝细胞索排列无明显紊乱；而非排斥反应性肝炎，肝小叶内炎症弥漫散在分布，且肝细胞索排列紊乱。,急性排斥反应中各个汇管区内浸润的炎细胞分布和密集程度比较均匀一致，炎细胞在汇管区内弥漫浸润；而非排斥反应性肝炎各个汇管区内浸润的炎细胞密集程度均不相同，且炎细胞在汇管区内呈灶状分布；,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),PBC患者行肝移植后，血中抗线粒体抗体仍会持续存在或再次升高，这是 PBC复发的原因。肝穿病理表现为胆管旺炽性增生、胆管损伤、汇管区受损的胆管旁出现上皮样肉芽肿（特征病变
25、）和进行性铜沉积。复发性PBC可在几年之内进展为肝硬化。,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),PBC复发应注意与肝移植术后晚期发生的急性排斥反应鉴别，因为二者均有汇管区明显的单核淋巴细胞浸润和较广泛的胆管损伤的特点。,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),鉴别点是：早期PBC出现胆管旺炽性增生和胆管旁肉芽肿性反应性炎，故与急性排斥反应容易鉴别；急性排斥反应中各个汇管区内浸润的炎细胞分布和密集程度比较均匀一致，炎细胞在汇管区内弥漫浸润，而PBC各个汇管区内浸润的炎细胞密集程度均不相同，且
26、炎细胞在汇管区内呈灶状分布；,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),鉴别点是：复发性PBC在肝细胞界板处常可见到胆管反应性病变，而急性排斥反应无此改变；,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),鉴别点是：急性排斥反应有时可见到中央静脉周围炎细胞浸润和相应肝细胞点状坏死，而复发性PBC无此改变；,3、原发性胆汁性肝硬变复发：(Primary biliary cirrhosis,PBC),鉴别点是：PBC晚期可进展为胆汁性肝纤维化和肝硬化，并有铜蓝蛋白在肝脏沉积，故与急性排斥反应容易鉴别。,九
27、、肿瘤性疾病：,包括移植后淋巴组织增生性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD）和原发性或复发性肝细胞性肝癌：,（1）移植后淋巴组织增生性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD）：,是肝移植患者进行免疫抑制治疗的合并症，主要表现为发生于淋巴结和结外部位的B细胞性淋巴瘤淋巴瘤通常来源于受体患者的淋巴组织，而很少来源于移植肝内的淋巴组织。,（1）移植后淋巴组织增生性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD
28、）：,最早可在肝移植术后2个月时发生肝脏的B细胞性淋巴瘤肝穿病理表现为汇管区内异形的淋巴细胞浸润和弥漫的淋巴瘤结节形成，常可检测出EB病毒。,（2）原发性或复发性肝细胞性肝癌：,可发生于因慢性乙型和丙型病毒性肝炎而行肝移植的患者。,综上所述，肝移植术后肝穿活检应解决的最主要问题是鉴别移植物排斥反应和其它肝移植术后合并症，应注意排斥反应和移植肝其它病变可同时并存。急性排斥反应在肝移植术后16个月应注意与巨细胞病毒性肝炎、EB病毒性肝炎和PTLD(移植后淋巴组织增生性疾病)鉴别。,急性排斥反应在肝移植术后6个月1年应注意与原发性或复发性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、胆道阻塞性病变和药物副作用鉴别。慢
29、性排斥反应应注意与慢性胆道阻塞性病变鉴别,有时，单凭肝穿组织病理学很难作出疾病的诊断，病理医师应通过和临床医师共同讨论，结合临床表现、药物疗效观察、肝功能检查、病毒血清学检查、病原微生物培养和胆道影象学检查确诊。,方法: 回顾性观察北京大学第三医院2000年8月至2004年8月期间54例乙型肝炎病毒相关性肝病患者肝移植术后所有肝活检切片。,54例肝移植患者，术前均为HBV相关性肝病，且肝移植术后存活超过2个月。患者平均年龄为48.119.59岁（24-67岁），其中男性为49人（占90.7%），女性为5人（占9.3%）。肝移植术后随访至2007年8月。,术前为乙肝后肝硬化患者共20例，至少随访
30、3年，其中17例存活，最长1例已随访74个月。仅3例死亡，1例术后36M死于胆道合并症（胆汁淤积性肝纤维化），1例术后24M死于HBV肝炎复发和肝硬化所致的消化道出血和肝性脑病，1例术后2M死于败血症和多脏器功能衰竭。,术后1年存活率为95%（19/20），术后2年存活率为90%（18/20），术后3年存活率为85%（17/20）。,术前为乙肝后肝癌患者共34例，至少随访3年，其中存活15例，最长1例已随访84个月。死亡19例，存活率44.1%（15/34）。术后1年存活率为67.6%（23/34），术后2年存活率为58.1%（18/34），术后3年存活率为50%（17/34）。死因如下：肿瘤
31、复发/转移13例（占死亡病例的68.4%），胆道合并症4例（占死亡病例的21.1%），感染2例（占死亡病例的10.5%）。,54名患者中只有1人发生慢性排斥反应（1.9%）,发生于肝移植术后10.7M，该患者同时合并肝粟粒性结核和慢性空洞性肺结核。,其发生慢性排斥反应的原因可能与该患者同时是结核患者，由于感染会激发机体自身免疫；抗结核药物可诱导肝脏产生微粒体酶，加快激素的分解代谢；同时增强P450酶系的活性，加速抗排斥反应药物的代谢，从而降低其血药浓度，诱发急性排斥反应反复发生，最终导致慢性排斥反应。,54名患者中共有7人发生HBV复发（13.0%）,发生时间为肝移植术后344206d(1d-
32、540d)。其中6人为YMDD野生型HBV,1人发生HBV DNA多聚酶基因YIDD突变。,HBV复发原因：3人因经济原因肝移植术后未服用拉米呋啶治疗或中途自行停药；2人虽坚持服用拉米呋啶，但未用HBV免疫球蛋白肌注治疗；1人发生HBV DNA多聚酶基因YIDD突变，拉米呋啶治疗无效；1人术前血HBV DNA高拷贝，未得到有效控制。,54名HBV相关性肝病患者OLT术后只有7人发生HBV复发（13.0%）,发生原因与未联合采用口服拉米呋啶和肌注人乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗有直接关系。,研究发现若不采取任何预防措施,乙肝相关性肝病患者肝移植后HBV的复发率超过80%。而为预防乙肝相关性肝病患
33、者肝移植术后乙肝复发,HBIG与拉米呋啶联用方案比单用拉米呋啶方案效佳,可将肝移植后HBV感染的复发率降至20-30%。,乙肝相关性肝病患者肝移植术后乙肝复发与急性排斥反应无关，而与患者体内有无HBV病毒复制有关。,本研究发现乙肝后肝癌患者肝移植术后肝癌再发或转移与急性排斥反应无关。因此，这就打消了临床医师在治疗急性排斥反应时应用免疫抑制剂的顾忌，即免疫抑制剂的应用并不会造成肝癌的再发率和转移率升高。,原因不明。可能是易发生急性排斥反应的患者自身免疫过激，对肝癌细胞的抑制作用较强，从而抵消了多用免疫抑制剂的负效应。,本研究还发现乙肝后肝癌患者肝移植术后肝癌再发或转移与术前癌肿较大和存在门静脉癌
34、栓有直接关系。移植肝肝癌再发/转移病例术前肝癌直径为6.723.40cm，而无肝癌再发/转移病例为3.5542.17cm（P=0.0047，有统计学意义）。,并且移植肝肝癌再发/转移病例术前门静脉癌栓的发生率为68.75%，而无肝癌再发/转移病例为33.3%（P=0.006，有统计学意义）。,这与我国筛选肝癌肝移植病例所制定的“上海复旦标准”是一致的。后者要求所选择的肝癌肝移植病例必须符合：单发肿瘤直径9cm,或多发肿瘤3个且最大肿瘤直径5cm,全部肿瘤直径总和9cm;无大血管侵犯(包括门静脉主干及大分支,肝静脉,下腔静脉);无淋巴结转移及肝外转移。,其中有2例存在门静脉癌栓的巨大肝癌患者,肝
35、移植术前行肝动脉栓塞和射频消融治疗,肝移植术后均未发生肝癌再发或转移,2例均存活,已分别随访了60M和62M。提示巨大肝癌和存在门静脉癌栓的肝移植患者，肝移植术前减瘤治疗可能减少肝癌再发/转移的发生率，从而延长患者生存期,并扩大了肝癌患者肝移植的适应证范围。,这与国外研究结果一致。2004年美国Johnson报道12例肝癌患者肝移植前施行射频消融癌块8例,经皮乙醇注入2例,两法联用1例,局部切除1例。另有12例对照组。结果局部先治疗组能明显延长肝移植等候期，平均等待时期为484d和253d（P=0.03），从而使施行肝移植的机会大为增加。,综上所述，乙型病毒性肝炎相关性肝病患者术后合并症主要为急性排斥反应、胆道合并症、乙型病毒性肝炎复发和移植肝肝癌再发/转移。,肝移植术后乙型病毒性肝炎复发和移植肝肝癌再发及转移与急性排斥反应无关。乙肝后肝癌患者肝移植术后肝癌再发或转移与术前肝内是否有癌卫星结节及肝癌分化程度无关，但移植肝肝癌再发/转移与术前癌肿较大和存在门静脉癌栓直接相关。,谢谢！,
