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1、常见治疗深部真菌感染药物的比较,抗真菌药物的发展,Nystatin,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,Terbinafine,系统性抗真菌药物分类,抗真菌药物作用机制,细胞壁 细胞膜核酸其他： 作用于线粒体DNA 作用于真菌繁殖周期,多烯类两性霉素B,优点抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉，金标准缺点 毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)不能透过血脑屏障给药需从小剂量递增,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏
2、立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003,*,*,*,*,*,多烯类两性霉素B 抗菌谱,多烯类两性霉素B脂质剂型,多烯类两性霉素B,与磷脂复合构成带状结构，颗粒大小 : 1.6-11 m,Amphotec ABCD,两性霉素B脂质体复合物 两性霉素B胶样分散剂 两性霉素B脂质体,Ambisome L-AMB,与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘状颗粒颗粒大小 :
3、 0.12-0.14m,包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小 : 0.08 m,Abelcet, ABLC,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,输药反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(3060分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kgL-AMB最具优势疗程中仍需监测肝、肾功能,两性霉素B应用建议,两性霉素B含脂制剂确认能够降低药物肾毒性适宜剂量的两性霉素B含脂制剂抗菌作用与两性霉素B脱氧胆酸盐作用相等没有证据显示其疗效优于
4、两性霉素B脱氧胆酸盐尽管缺乏临床证据，但两性霉素B含脂制剂在中枢神经系统感染的治疗中可能具备更好的穿透性。多项临床研究发现在毛霉病治疗中，两性霉素B含脂制剂治疗效果和生存率显著优于两性霉素B脱氧胆酸盐。含脂制剂最适于需要长期大剂量使用两性霉素B（1.0mg/kg/d）且要降低肾毒性风险的患者2011ATS 指南,Best practice guidelines for the management of amphotericin B lipid complex. Expert Opin Drug Saf. 2010. 9(1): 139-147.An official american tho
5、racic society statement. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(1):96-128.Recent advances in the treatment of mucormycosis. Curr Infect Dis Rep. 2010. 12(6): 423-429.,吡咯类,咪唑类：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑,吡咯类,三唑类：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑,口服吸收差，毒副作用大，多局部用药使用,三唑类,治疗深部真菌感染的一线药物具有高效、广谱、低毒等优点三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞P450酶，具有一定的肝毒性,真菌 两性霉素
6、B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003,*,*,*,*,*,三唑类抗菌谱,三唑类-比较,氟康唑,药代动力学特点亲水的羟基，80%原型肾排无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响蛋白结合率12%，半衰期30hrs每日一次给药，首剂加倍（负荷剂量给药法）推荐用法：首日400mg(200ml) IV以后200mg(100ml) IV Qd 生
7、物利用度90%序贯疗法无需改变剂量能透过血脑屏障隐球菌脑膜炎巩固和维持治疗,氟康唑,不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；中枢以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。,氟康唑-应用建议,念珠菌血症：如果患者的临床状况稳定，而且最近未接受唑类治疗，可以选择氟康唑如果患者临床状况不稳定，或是念珠菌种属未鉴别出，可以选择两性霉素B及其含脂制剂，或棘白菌素类药物如果念珠菌种类已经明确，应选择特异的有效药物。白色，热带，近平滑氟康唑光滑，克柔棘白菌素类/两性霉素B非白念分离率大于10%的医院
8、初始经验治疗不建议使用氟康唑,IDSA guideline - 2009ATS guideline - 2011,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,*,*,*,*,*,氟康唑抗菌谱,伊曲康唑,理化特征：高亲脂性、亲角质性、蛋白结合率高，不溶于水；下图示伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值,给予伊曲康唑（单剂量200mg）后组织浓度和血药浓度比值,伊曲康唑,胶囊制剂生物利用度较低（36%），胃酸可促进药物吸收。
9、伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障。主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。不易被透析除去。,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003,*,*,*,*,*,三唑类抗菌谱,伊曲康唑：对
10、各种念珠菌都有很好的抗菌活性,Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.,2006年西班牙研究,伊曲康唑：对各种曲霉菌都有很好的抗菌活性,Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.,2006年西班牙研究,伊曲康唑,曲霉病念珠菌病隐球菌病（非脑膜炎）组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病,伏立康唑,伏立康唑,化学结构,氟康
11、唑,加入一个甲基,氟代嘧啶环,取代三唑环,伏立康唑,伏立康唑-适应症,伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的真菌感染侵袭性曲霉菌病一线治疗（2008IDSA/2011ATS）对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染,伏立康唑,口服和静脉两种剂型，可以序贯治疗组织分布广泛，可通过血脑屏障首次给药应给予负荷剂量,伏立康唑-安全性,伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。 肝脏细胞色素P450 同工酶 弱代谢（亚洲人1520%，高加索人23%）/强代谢药物浓度检测能够提高疗效和增加安全性,Voriconazole therape
12、utic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-11.The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety and Efficacy of Voriconazole in Invasive Fungal Infections: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis, 2012.,伏立康唑-
13、安全性,常见视觉障碍 视觉增强，视力模糊，色觉改变，畏光 口服发生率15% 静脉发生率30%最常见导致停药的药物相关性不良事件： 肝酶升高、皮疹和视觉障碍,泊沙康唑,伊曲康唑的衍生物。抗菌谱广，体外优于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑对曲霉的活性与两性霉素B相似对光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差三唑类药物中是唯一对接合菌有良好抗菌活性的药物,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,*,*,*,*,*
14、,泊沙康唑抗菌谱,泊沙康唑,只有口服制剂，重症侵袭性感染疗效有限较好地透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度高饱和吸收现象（800mg），高脂饮食有助吸收严重免疫缺陷患者预防侵袭性真菌感染（FDA，2006） 200 mg 3/日（A-I）,棘白菌素,-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，作用于真菌细胞壁破坏真菌细胞壁糖苷合成，为杀菌剂分子量大，无口服制剂有三个品种 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫
15、烟曲霉镰刀霉根霉毛霉,*,*,*,*,*,*,棘白菌素抗菌谱,棘白菌素-特点,真菌选择性好，安全性高哺乳动物无细胞壁，(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中，故该药对人体的毒性较低。抗菌谱较广体外抗菌活性研究显示，棘白菌素类药物对念珠菌属是杀菌剂（耐药的白念），对曲霉和肺孢子菌是抑菌剂，对双相真菌（组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、马内菲青霉）的菌丝相也有较强的抑菌活性对隐球菌、镰刀霉和接合菌等无效分子量大，口服生物利用度低，只能经静脉给药不易透过血脑屏障,卡泊芬净,对念珠菌抗菌活性与两性霉素B相似，优于吡咯类和氟胞嘧啶对近平滑念珠菌作用明显强于米卡分净和阿尼芬净与吡咯类和唑类抗真
16、菌药物作用靶点不同，无交叉耐药，在与两性霉素B或伏立康唑联合应用可增强的抗真菌活性IDSA指南推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续发热患者经验性抗真菌治疗的一线用药，侵袭性曲霉病的二线用药。,Clinical practice of IDSA. Clin Infect Dis, 2009,48(5):503-35.,米卡芬净,已上市棘白霉素类药物中米卡芬净抗菌活性最强对近平滑念珠菌作用较差预防造血干细胞移植患者的侵袭性真菌感染可用于儿童真菌感染的预防和治疗,阿尼芬净,对近平滑念珠菌作用较差独特的体内代谢：通过生物转化在生物体内缓慢降解，药物半衰期约为24 h，降解产物半衰期约为4 d，降解产物则经胆汁由粪便排泄对于任何程度肝损伤的患者，使用阿尼芬净都不需要调整剂量；肾功能不全的患者也不需要剂量调整,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度; NR为无研究数据 a包括低钾血症和低镁血症;,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,抗真菌药物毒性比较,
