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1、抗结核病药医学知识专题讲座,抗结核病药医学知识专题讲座,结核病 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及多个脏器 全国现有结核病人 600万左右 年死亡人数25万左右 WHO估计全球每年发病人数约800万人 （特别是HIV高发地区TB发病率高）,抗结核病药医学知识专题讲座,2,结核病 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及多个,遏制结核病行动刻不容缓！结核病是一种古老的传染病，埃及木乃伊中都曾发现过结核病发病的证据。20世纪50年代，随着抗结核的化疗药物问世，结核病的流行趋势在发达国家得到一定控制，但20世纪90年代以来，结核病呈现出卷土重来之势，目前全球平均每年仍有约300万人
2、死于结核病。1993年世界卫生组织史无前例地宣布“全球结核病处于紧急状态”，1998年再次发出“遏制结核病行动刻不容缓”的呼声，号召全球紧急行动起来，加强对结核病的预防控制工作，还将3月24日定为世界防治结核病日。,抗结核病药医学知识专题讲座,3,遏制结核病行动刻不容缓！抗结核病药医学知识专题讲座3,我国目前的结核病病人数量居世界第二位，每年因结核病死亡人数达13万，大大超过其他传染病死亡人数的总和。为控制我国严重的结核病疫情，我国政府将结核病列为全国重点控制的传染病之一，进一步加强了结核病控制工作，积极在全国逐步推行了世界卫生组织推荐的包含“政府承诺、经费投入，发现并督导治疗传染性肺结核病人
3、，建立完善的药品供应和监督评价系统”的现代结核病控制策略。现有绝大多数结核病治疗手段都是50年前左右开发出来的，随着结核分枝杆菌耐药菌株的增多，很多传统抗结核病药物也不再有效，因此需要积极推进新型抗结核病药的研制工作。,抗结核病药医学知识专题讲座,4,我国目前的结核病病人数量居世界第二位，每年因结核病死亡人数达,抗结核病药医学知识专题讲座,5,抗结核病药医学知识专题讲座5,人类对付结核的策略,结核,预防卡介苗,治疗抗结核药,抗结核病药医学知识专题讲座,6,人类对付结核的策略 结核预防卡介苗治疗抗结核药抗结核病药,（Anti-tuberculosis drugs）第一线药(疗效高、不良反应较少)
4、 ：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺第二线药(作用较弱或毒性较大 )：卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙星、链霉素、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺。多用于对一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗药,抗结核病药,抗结核病药医学知识专题讲座,7,（Anti-tuberculos,异烟肼（isoniazid,INH, rimifon, 雷米封）,1952 年 异烟肼，又名雷米封。是最常用的抗结核病药。是抗TB作用最强的首选药,抗结核病药医学知识专题讲座,8,异烟肼1952 年抗,【体内过程】 1.吸收 口服吸收快而完全， F为90%，12 小时达峰值浓度；2.分布 吸收后广泛分
5、布于全身体液和组织中，穿透力强，易透过血-脑屏障，也可透入细胞内、关节腔、胸腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中。3.代谢 异烟肼大部分在肝内乙酰化代谢灭活，其乙酰化速度决定于遗传因素，分为快代谢型和慢代谢型两种，在我国人群中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约占49.3%，欧美国家则相反。,抗结核病药医学知识专题讲座,9,【体内过程】 抗结核病药医学知识专题讲座9,快代谢型者t1/2 0.51.6 小时，尿中乙酰化异烟肼较多；慢代谢型者 t1/2 25 小时，血药浓度高，显效快，尿中游离异烟肼较多。异烟肼为肝药酶抑制剂，4.排泄 原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄，肾功能不全及老年
6、患者无需调 整剂量,抗结核病药医学知识专题讲座,10,快代谢型者t1/2 0.51.6 小时，尿中乙酰化异烟肼,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性,抗结核病药医学知识专题讲座,11,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼异烟肼乙酰异烟肼（肝,【抗菌作用】 异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛的活动期结核分枝杆菌有强大的杀灭作用，对静止期结核分枝杆菌有抑菌作用。低浓度抑菌(MIC 0.025 g/ml)，高浓度杀菌(10 g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急
7、粟）,抗结核病药医学知识专题讲座,12,【抗菌作用】 抗结核病药医学知识专题讲座12,抗菌机制:可能是抑制分枝菌酸的合成，使结核分枝杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡，此酸是结核分枝杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用。耐药性:单用时结核分枝杆菌易产生耐药性，但耐药菌对人体毒力降低，治疗仍有效，与其他抗结核病药联合应用，能延缓耐药性的产生并增强疗效。,抗结核病药医学知识专题讲座,13,抗菌机制:抗结核病药医学知识专题讲座13,【临床应用】 异烟肼是治疗各种类型结核病的首选药，除早期轻症肺结核或预防应用外，规范治疗必须与其他抗结核病药联合应用。用于急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大
8、剂量，必要时采用静脉滴注。,抗结核病药医学知识专题讲座,14,【临床应用】抗结核病药医学知识专题讲座14,【不良反应】1.神经系统毒性 周围神经炎多见于慢代谢型患者，表现为手足麻木、震颤、共济失调、痛觉过敏、肌萎缩等；中枢神经系统毒性反应常因用药过量所致（500 mg/d，或慢乙酰化型） ，表现为失眠、精神兴奋、神经错乱、甚至惊厥 ，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。其发生可能与维生素B6的利用降低有关，同服维生素B6可防治此反应。,抗结核病药医学知识专题讲座,15,【不良反应】抗结核病药医学知识专题讲座15,2.肝毒性 以35岁以上及快代谢型患者较多见，为乙酰异烟肼所致，可有暂时性转氨酶升高、
9、黄疸、肝小叶坏死。用药期间应定期检查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意，肝功能不良患者慎用。、,抗结核病药医学知识专题讲座,16,2.肝毒性抗结核病药医学知识专题讲座16,NAT2,氧化,CYP2E1,异烟肼的肝脏代谢,抗结核病药医学知识专题讲座,17,CH3CNCNOHOHNCOHNH2COOHNCOHNH2C,药物相互作用,1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性,抗结核病药医学知识专题讲座,18,药物相互作用 1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香抗结核病药,利福平（rifampicin） 1965,为利福霉
10、素的人工半合成品橙红色广谱抗菌,抗结核病药医学知识专题讲座,19,利福平（rifampicin）为利福霉素的人工半合成品抗结核,【体内过程】 1.吸收 利福平口服易吸收， F为90%-95%，维持12小时，食物及对氨基水杨酸可减少其吸收，故两药合用时应间隔h分别给药。2.分布 吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胚胎。3.消除 主要在肝内代谢（去乙酰化）为肝药酶诱导剂，可加快自身和其他药物的代谢 ，从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%经粪与尿排泄，代谢产物可将患者的尿、粪、泪液、痰、唾液等染成橘红色 ，应预先告知病人,抗结核病药医学知识专题讲座,20,【
11、体内过程】 抗结核病药医学知识专题讲座20,【抗菌作用】 抗菌谱 利福平抗菌谱广，对结核分枝杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药金葡菌都有很强的杀菌作用，（链、肺炎）。对革兰阴性菌（脑膜炎、变形、大肠、流感）、某些病毒和沙眼衣原体（支原体）也有抑制作用。抗菌机制 是特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，对人和动物细胞的RNA多聚酶无影响。耐药性 利福平单独应用易产生耐药性（可能是 RNA多聚酶亚单位突变， 结合），不宜单用，与其他药物合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生,抗结核病药医学知识专题讲座,21,【抗菌作用】 抗结核病药医学知识专题讲座21,【临床应用】1.结
12、核 主要与其他抗结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。2.麻风病 也用于治疗麻风病3.耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染。如肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎等,4.沙眼 外用治疗沙眼及敏感菌所致的眼部感染5.病毒性角膜 炎。,抗结核病药医学知识专题讲座,22,【临床应用】抗结核病药医学知识专题讲座22,抗结核病药医学知识专题讲座培训课件,4.其他 大剂量间歇治疗（12次/w）时可出现“流感综合征”，表现为寒颤、发热、头痛、全身酸痛等症状，应避免此种给药方式；对动物有致畸胎作用，禁用于怀孕早期妇女。,抗结核病药医学知识专题讲座,24,4.其他 大剂量间歇治疗（12次/
13、w）时可出现“流感综合,药物相互作用1.利福平诱导肝药酶，使华法林、口服降血糖药、女性激素、普萘洛尔、地高辛、苯巴比妥、氨茶碱等半衰期缩短，药效降低。2.对氨水杨酸可延缓利福平的吸收，使其在血液中达不到足够的浓度3.与异烟肼或.对氨水杨酸合用可增加其肝毒性,抗结核病药医学知识专题讲座,25,药物相互作用抗结核病药医学知识专题讲座25,利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）,特点1、抗菌谱、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，而抗菌活性分别比利 福平强8倍和3倍，相互有交叉耐药性2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给 药疗效相当,抗结核病药医学知识专题讲座,26
14、,利福喷汀（rifapentine）特点抗结核病药医学知识专题,乙胺丁醇（ethambutol）【抗菌作用和临床应用】 乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抗菌作用，对链霉素或异烟肼等耐药的结核分枝杆菌仍有效，对其他细菌无效。机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成。单用也可产生耐药性，但较缓慢。与其他抗结核药物之间无交叉耐药性。主要与利福平或异烟肼等合用治疗各种类型的结核病,抗结核病药医学知识专题讲座,27,乙胺丁醇（ethambutol）抗结核病药医学知识专题讲座2,【不良反应】 治疗剂量时较少见。其主要不良反应为球后视神经炎，表现为视力下降、视野缩小、红绿色盲等，发生率与剂量、疗程有关，为剂量依
15、赖性和可逆性改变，定期做眼科检查，及早发现，停药后可自行消失。此外有胃肠道不适，恶心、呕吐及肝损害，偶有过敏反应，高尿酸血症,抗结核病药医学知识专题讲座,28,【不良反应】 抗结核病药医学知识专题讲座28,吡嗪酰胺（pyrazinamide）吡嗪酰胺口服吸收迅速，广泛分布于全身各组织体液中，易透过血脑屏障，经肝代谢吡嗪酸，主要经肾排泄。吡嗪酰胺在酸性环境下对结核分枝杆菌有较强的抑制和杀灭作用（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）。其机制是阻断结核杆菌叶酸的合成。单用易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药。常作为结核病短程化疗的基本药物之一，现用低剂量、短程疗法，不良反应已明显减少。,抗结核病药
16、医学知识专题讲座,29,吡嗪酰胺（pyrazinamide）抗结核病药医学知识专题讲,毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （ 2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸 排泄），肝病、妊娠初期、痛风患者禁用。,抗结核病药医学知识专题讲座,30,毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 抗结核病药医学知识专,链霉素（streptomycin） 链霉素是最早用于抗结核病的药物（1944 年为治疗TB的第一个药物）。对结核分枝杆菌抗菌作用弱于异烟肼和利福平。穿透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血-脑屏障。长期应用极易产生耐药性和严重的耳毒性，现已少用。,抗结核病药医学知识专题讲座,31,链霉
17、素（streptomycin）抗结核病药医学知识专题讲座,对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）对氨基水杨酸口服吸收良好。可分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞内。仅对细胞外的结核分枝杆菌有抑菌作用，耐药性产生缓慢（单用耐药慢，4个月才产生） ，与其他抗结核病药合用，可以延缓耐药性的发生。临床上主要作为其他抗结核病药的辅助药物用于治疗结核病。常见不良反应为胃肠反应（厌食、恶心、呕吐、腹泻，甚至胃溃疡和出血）和过敏反应，大量使用也可致肝、肾损害。,抗结核病药医学知识专题讲座,32,对氨基水杨酸抗结核病药医学知识专题讲座32,丙硫异烟胺（pr
18、otionamide）丙硫异烟胺为异烟酸的衍生物，仅对结核分枝杆菌有作用，抗菌力较弱，但穿透力较强，对其他抗结核病药耐药的结核分枝杆菌仍有效。临床上主要与其他抗结核病药合用于第一线药物治疗无效者。不良反应以胃肠反应多见，也可见周围神经炎和肝损害。,抗结核病药医学知识专题讲座,33,丙硫异烟胺（protionamide）抗结核病药医学知识专题,三、抗结核病药的应用原则 1.早期用药早期病灶内结核分枝杆菌生长旺盛，对药物敏感，病灶部位血供丰富，药物浓度高，同时机体抵抗力较强，可获良好疗效。 2.联合用药 联合用药可提高疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生，并可交叉消灭对其他药物耐药的菌株。一般在异烟肼
19、基础上加用其他药物，根据病情采用二联或三联，甚至四联的治疗方案。 3.适量用药 严格遵照适当的药物剂量用药，药物剂量过低不能达到有效的血药浓度，影响疗效且易产生耐药性，剂量过大则易出现药物不良反应。,抗结核病药医学知识专题讲座,34,三、抗结核病药的应用原则抗结核病药医学知识专题讲座34,4.全程规律用药 按照医嘱要求规律用药，不漏服，不停药，保证完成规定的治疗期可避免产生耐药性，提高治愈率和减少复发率。目前临床多采用六个月的短期强化疗法，主要是利福平和异烟肼联合用于结核病的初治；如病灶广泛，病情严重则应采用三联甚至四联，如最初两个月每日给于异烟肼，利福平与吡嗪酰胺，以后四个月每日给于异烟肼和利福平（即2HRZ/4Hr 方案）。若异烟肼耐药在上述三联与二联的基础上分别增加链霉素与乙胺丁醇（即2SHRZ/4HRe 方案）。对营养不良、免疫功能低下、复发而有合并症者，仍需坚持一年甚至一年以上的长程疗法。,抗结核病药医学知识专题讲座,35,4.全程规律用药 按照医嘱要求规律用药，不漏,思考题1.一线抗结核病药有哪些？有哪些共同特点？2.简述异烟肼的抗结核作用特点、主要不良反应及防治。 3.抗结核病药的用药原则有哪些？,抗结核病药医学知识专题讲座,36,思考题抗结核病药医学知识专题讲座36,谢谢,抗结核病药医学知识专题讲座,37,谢谢抗结核病药医学知识专题讲座37,
