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1、抗结核药和抗麻风药药理学,抗结核药和抗麻风药药理学,第一节抗结核病药（antituberculosis drugs）,2,抗结核药和抗麻风药药理学,第一节2抗结核药和抗麻风药药理学,结核病概述,旧称痨病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以肺结核最常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；感染率：世界上1/3人感染， 70%在亚洲发病率：感染人群的1/10每年新增病患者约800万1000万，死亡人数约200万300万;结核病患者有80%是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来看，每4秒钟有人感染、每10秒钟有人死于结核;一个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染10到15个人。,世界防治结核病日：3
2、月24日,3,抗结核药和抗麻风药药理学,结核病概述旧称痨病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以肺结,结核病的传播途径-呼吸道,4,抗结核药和抗麻风药药理学,结核病的传播途径-呼吸道4抗结核药和抗麻风药药理学,结核病的症状及危害,咳嗽,胸痛,咯血,低热,咳痰,5大症状,盗汗、疲乏、食欲减退等,5,抗结核药和抗麻风药药理学,结核病的症状及危害咳嗽胸痛咯血低热咳痰5大症状盗汗、疲乏、食,我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二位，其中80%的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。,目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药
3、物治疗。,“防治结核，坚持不懈”,6,抗结核药和抗麻风药药理学,我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有结核患者约500,结核杆菌的发现,1882年发现结核杆菌（Mycobecterium Tuberculosis，TB），一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。,20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。,结核杆菌：蓝色素染色,德国，科赫,7,抗结核药和抗麻风药药理学,结核杆菌的发现1882年发现结核杆菌（Mycobecteri,1. 细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；2. 细菌繁殖特点： 快速繁殖菌：空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌： 干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌：巨
4、噬细胞或单核细胞3. 生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；4. 常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近。,结核杆菌特点：,8,抗结核药和抗麻风药药理学,1. 细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；结核杆菌特点,抗结核病药（antituberculosis drugs),20世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织1944年：链霉素-结核杆菌1945年：链霉素用于临床1950s：异烟肼等化疗药-新时代1970s：利福平，短程化疗“全程督导短程化学治疗”（DOTS）,9,抗结核药和抗麻风药药理学,抗结核病药（antituberculosis dru
5、gs)2,药物分类,第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星等,10,抗结核药和抗麻风药药理学,药物分类第一线抗结核药：10抗结核药和抗麻风药药理学,异烟肼 （isoniazid，INH，雷米封，Rimifon）,异烟酸的衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗结核杆菌的活性基团。优点：作用强、疗效高、毒性小性质稳定、价廉、口服方便是抗结核病的首选药,11,抗结核药和抗麻风药药理学,异烟肼 （isoniazid，INH，雷米封，Rimifo,【药动学】,1. 给药途径广：po、im、v、腔内。
6、2、穿透力强，体内分布均匀。 可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3. 主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排.,12,抗结核药和抗麻风药药理学,【药动学】1. 给药途径广：po、im、v、腔内。12抗结核,【抗菌作用】,仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖菌皆有杀菌作用。单用时易致耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。,13,抗结核药和抗麻风药药理学,【抗菌作用】仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强
7、，对快速繁,【抗菌机制】（尚未完全阐明）,1.是前体药，经活化后抑制TB细胞壁分枝菌酸合成。2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成结核菌膜通透性细菌无法生存4.影响糖酵解,14,抗结核药和抗麻风药药理学,【抗菌机制】（尚未完全阐明） 1.是前体药，经活化后抑制TB,前体药 活化型药 细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体 抑制分枝菌酸酶活性 抑制分枝菌酸合成 分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重 要成分，故异烟肼对其他细菌无作用,15,抗结核药和抗麻风药药理学,前体药 活,【临床应用】,全身各个部位、各种类型结核病 首选药,16,抗结核药和抗麻风药药理学,【临床应用】 全身各个部位、各种类
8、型结核病 首选药,【不良反应】少，与用药剂量和疗程有关,1. 神经系统毒性：周围神经炎：多见于VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。出现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。,17,抗结核药和抗麻风药药理学,【不良反应】少，与用药剂量和疗程有关1. 神经系统毒性：1,机制：异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋性提高。防治：同服Vit.B6 ，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎
9、用,18,抗结核药和抗麻风药药理学,机制：异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合,2. 肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。3. 过敏反应：发热、皮疹、狼疮样综合征等。,19,抗结核药和抗麻风药药理学,2. 肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。19抗结核药和抗,【药物相互作用】,1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢血药浓度 作用2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与
10、利福平合用，能增加肝毒性,20,抗结核药和抗麻风药药理学,【药物相互作用】1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香,利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）,是人工半合成的力复霉素类衍生物为橘红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等,21,抗结核药和抗麻风药药理学,利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifamp,【药动学】,1. p.o吸收好。2. 分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3. 肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆
11、汁中浓度高。4. 药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。,22,抗结核药和抗麻风药药理学,【药动学】1. p.o吸收好。22抗结核药和抗麻风药药理学,【抗菌作用】,广谱，杀菌。抗结核作用异烟肼，链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对多种G菌（特别是金葡菌） G球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制,23,抗结核药和抗麻风药药理学,【抗菌作用】广谱，杀菌。抗结核作用异烟肼，链霉素23抗结,【作用机制】,特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响,24,抗结核药
12、和抗麻风药药理学,【作用机制】特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（-,【耐药性】,单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性 治疗结核病时不宜单用 耐药机制： RNA多聚酶的-亚单位基因突变利福平不能与之结合,25,抗结核药和抗麻风药药理学,【耐药性】 单用易致致耐药性25抗结核药和抗麻风药药理学,【临床应用】,1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.麻风病3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎,26,抗结核药和抗麻风药药理学,【临床应用】1.主要与其他结核病药合用
13、，治疗各种结核病及重症,1.胃肠道刺激症状（较常见）；2.少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。用药期间应检查肝功能。3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；,【不良反应】多，发生率低,27,抗结核药和抗麻风药药理学,1.胃肠道刺激症状（较常见）；【不良反应】多，发生率低2,4. “流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间断给药（每周2次以下）或每日剂量超过1.2g时，应避免此种方式。5. 致畸。利福平是肝药酶的强诱导剂
14、，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用的药物的作用。,28,抗结核药和抗麻风药药理学,4. “流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间,抗结核药和抗麻风药药理学培训课件,乙胺丁醇（ethambutol),1. 抗菌作用特点抗TB作用低于异烟肼、利福平和链霉素。对其他微生物几无作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。单用易产生耐药性，但形成缓慢抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，阻止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成，达到抑菌作用。,30,抗结核药和抗麻风药药理学,乙胺丁醇（ethambutol)1. 抗菌作用特点30抗结核,2. 临床应用与异烟肼或利福
15、平合用治疗各型各型肺结核及肺外结核。3. 不良反应少球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量有关，剂量越大，发生率越高，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定期检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等,31,抗结核药和抗麻风药药理学,2. 临床应用31抗结核药和抗麻风药药理学,链霉素(streptomycin),特点：1.第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌2.作用异烟肼和利福平3.穿透力差，不能进入活细胞，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶，故作用较弱。4.常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。缺点：1.毒性大2.易耐
16、药,32,抗结核药和抗麻风药药理学,链霉素(streptomycin)特点：32抗结核药和抗麻风,吡嗪酰胺 （pyrazinamide，PZA）,1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌。2. 被巨噬细胞或单核细胞摄取，对缓慢繁殖菌发挥抗菌作用。3.短程、联合用药的重要成分。4.单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。5.大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。,33,抗结核药和抗麻风药药理学,吡嗪酰胺 （pyrazinamide，PZA） 1.酸性环境,对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）,1. 二线药物，单用意义不大，耐药性产生缓慢。2. 与异烟肼
17、和链霉素合用，可延缓耐药性产生。3. 遇光分解，避光保存，注射剂应新鲜配制。4. 毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。,34,抗结核药和抗麻风药药理学,对氨基水杨酸（para-aminosalicylic ac,抗结核药的用药原则,1、早期用药早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。 2、联合用药（1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）,早期、联合、适量、规律、全程,35,抗结核药和抗麻风药药理学,抗结核药的用药原则1、早期用药早期、联合、适量、规律、全程3,3. 适量剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查
18、等最好在医务人员督视下，确保规范治疗4、坚持全疗程规律用药疗程：（1）长疗程法（18个月） （2）短程疗法（6个月）规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。,36,抗结核药和抗麻风药药理学,3. 适量36抗结核药和抗麻风药药理学,第二节 抗麻风病药,麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。,37,抗结核药和抗麻风药药理学,第二节 抗麻风病药 麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性,氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS),1. 抗菌作用对麻风杆菌有较强的抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相似,3
19、8,抗结核药和抗麻风药药理学,氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS)1. 抗菌作用,2. 体内过程p.o吸收迅速而完全分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾浓度较高，病变皮肤的药物浓度比正常皮肤约高10倍经肝乙酰化代谢，有肝肠循环消除缓慢，7080经尿排泄,39,抗结核药和抗麻风药药理学,2. 体内过程39抗结核药和抗麻风药药理学,3. 临床应用治疗各型麻风病的首选药。患者服用36月后，症状即可改善，粘膜病变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需1 3年，瘤型患者细菌消失则需要较长时间，需终生用药。,40,抗结核药和抗麻风药药理学,3. 临床应用40抗结核药和抗麻风药药理学,4.
20、不良反应溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：较常见麻风反应,41,抗结核药和抗麻风药药理学,4. 不良反应41抗结核药和抗麻风药药理学,“砜综合征”：治疗早期或药物增量过快引起，表现为麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药。 可能机制：机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒所致的过敏反应，可能是预后良好的表现。防治：应定期检查血象和肝、肾功能禁忌症：严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾疾患和对砜类过敏者禁用,42,抗结核药和抗麻风药药理学,“砜综合征”：治疗早期或药物增量过快引起，表现为麻疹样或猩红,小 结,一线抗结核病药：,异烟肼,利福平,链霉素,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,抗结核药应用原则：,早期、联合、适量、全程、规律用药,43,抗结核药和抗麻风药药理学,小 结一线抗结核病药：异烟肼利福平链霉素乙胺丁醇吡嗪酰,
