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1、恶性肿瘤与血栓,绵阳市肿瘤医院 李军,李军恶性肿瘤与血栓,1,恶性肿瘤与血栓绵阳市肿瘤医院 李军恶性肿瘤与血栓1,静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。 1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。,李军恶性肿瘤与血栓,2,李军恶性肿瘤与血栓2,恶性肿瘤1030%在疾病过程中发生各种类型血栓，肿瘤死因血栓占第二位。,JAMA 2005,李军恶性肿瘤与血栓,3,恶性肿瘤1030%在疾病过程中发生各种类型血,血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓
2、为主，VTE发生率为2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍。,Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98,李军恶性肿瘤与血栓,4,血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓为主,PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。,李军恶性肿瘤与血栓,5,李军恶性肿瘤与血栓5,日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。,李军恶性肿瘤与血栓,6,李军恶性肿瘤与血栓6,恶性肿
3、瘤相关血栓栓塞类型,血栓类型 比率%,DVTPE,游离血栓V炎 4% 非细菌性血栓性心内膜炎 2% 门V血栓（PVT) 3% DIC 常见,占90%,李军恶性肿瘤与血栓,7,恶性肿瘤相关血栓栓塞类型血栓类型,临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。 日本ACCP资料 10,2008,李军恶性肿瘤与血栓,8,临床上易形成血栓的恶性肿瘤李军恶性肿瘤与血栓8,恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,李军恶性
4、肿瘤与血栓,9,恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上,抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等细胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO,李军恶性肿瘤与血栓,10,抗癌药物李军恶性肿瘤与血栓10,中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,李军恶性肿瘤与血栓,11,中心静脉导管李军恶性肿瘤与血栓11,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,李军恶性肿瘤与血栓,12,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两
5、周。经CT及支,李军恶性肿瘤与血栓,13,李军恶性肿瘤与血栓13,李军恶性肿瘤与血栓,14,李军恶性肿瘤与血栓14,临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。,李军恶性肿瘤与血栓,15,李军恶性肿瘤与血栓15,李军恶性肿瘤与血栓,16,李军恶性肿瘤与血栓16,李军恶性肿瘤与血栓,17,李军恶性肿瘤与血栓17,李军恶性肿瘤与血栓,18,李军恶性肿瘤与血栓18,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,李军恶性肿瘤与血栓,19,李军恶性肿瘤与血栓19,癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、
6、因子，形成凝血活酶而产生血栓。,李军恶性肿瘤与血栓,20,癌症发生血栓基础原因李军恶性肿瘤与血栓20,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,李军恶性肿瘤与血栓,21,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。李军恶性肿,癌症对凝血的影响组织因子的表达凝血机制通路激活,李军恶性肿瘤与血栓,22,癌症对凝血的影响李军恶性肿瘤与血栓22,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）血小板增多纤维蛋白溶解减弱,李军恶性肿瘤与血栓,23,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）李军恶性肿瘤与血栓23,增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白,李军恶性肿瘤与血栓,2
7、4,增加内皮的致血栓性李军恶性肿瘤与血栓24,“高危”的定义,VTE 危险评分4 Points: 癌症 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓症 3 (FV Leiden; ACLA) 大手术 2 (60 minutes) 卧床 1 (bed rest order) 高龄 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry),Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,李军恶性肿瘤与血栓,25,“高危”的定义VTE 危险评分4 Points:Kuche,癌细胞和炎症细胞的相
8、互作用和血栓形成,癌细胞 炎症性细胞因子(TNF-,IL-1),血小板激活凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectinIL-8vWF释放,PAR,凝血酶和PAR,活化,李军恶性肿瘤与血栓,26,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞血小板TF-Fa,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体，PAF，LT，IL-8,白细胞活化堆积,补体活化,凝血酶白三烯,癌,CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1,癌,炎症性细胞因
9、子IL-1，TNF，IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞活化,活化,活性酶iNOS,破坏,血栓红细胞破坏,血红素,活性酸素,李军恶性肿瘤与血栓,27,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor 表达 血管生成素产生（内皮细胞）,VEGF游离 （血小板）,内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF，TGFb产生,Fibrinogen,bFGF游离（内皮细胞）,PA，PAI游离（内皮细胞）,ProMMP2 活化
10、,内皮细胞的增殖,基质、基底膜的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）,凝血酶,李军恶性肿瘤与血栓,28,血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,DICDVT,DIC/MOF,M
11、icrothrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radicalelastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immunecomplex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,李军恶性肿瘤与血栓,29,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008C
12、ancer,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率,（日本20002004.4）,李军恶性肿瘤与血栓,30,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率 病,刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,李军恶性肿瘤与血栓,31,刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切,术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。,李军恶性肿瘤与血栓,32,术
13、中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后,术后八小时病人突然出现烦躁不安，口渴，血压40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项，PT、APTT缩短。,李军恶性肿瘤与血栓,33,术后八小时病人突然出现烦躁不安，口渴，血压40,李军恶性肿瘤与血栓,34,李军恶性肿瘤与血栓34,李军恶性肿瘤与血栓,35,李军恶性肿瘤与血栓35,李军恶性肿瘤与血栓,36,李军恶性肿瘤与血栓36,李军恶性肿瘤与血栓,37,李军恶性肿瘤与血栓37,李军恶性肿瘤与血栓,38,李军恶性肿瘤与血栓38,诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，病
14、人未见好转，大约抢救30分钟后死亡。,李军恶性肿瘤与血栓,39,诊断：肺栓塞？李军恶性肿瘤与血栓39,李军恶性肿瘤与血栓,40,李军恶性肿瘤与血栓40,李军恶性肿瘤与血栓,41,李军恶性肿瘤与血栓41,病理：局部肺解剖诊断：肺栓塞所致心肺衰竭,李军恶性肿瘤与血栓,42,病理：局部肺解剖李军恶性肿瘤与血栓42,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）,李军恶性肿瘤与血栓,43,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗） 文献循证（%）,消化系统癌VTE主要病因,血流滞留 长期卧床（术后、再发时） 腹水所致血管压迫血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内
15、皮细胞的抗血栓性能低下凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 细胞因子（-1，TNF，VEGF）,李军恶性肿瘤与血栓,44,消化系统癌VTE主要病因血流滞留李军恶性肿瘤与血栓44,各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睾丸癌 1血小板计数350109/L 1血红蛋白11109/L 1体重指数 35Kg/m2 1,Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907,李军恶性肿瘤与血栓,45,各种恶性肿瘤
16、患者VTE比例 患者特点,急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE),李军恶性肿瘤与血栓,46,急性静脉血栓栓塞（VTE）李军恶性肿瘤与血栓46,确诊血栓形成的治疗,肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性： （1）恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，需十分慎重； （2）恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测；,李军恶性肿瘤与血栓,47,确诊血栓形成的治疗 肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与,（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓形成，
17、因而肿瘤患者在治疗原发病的同时也应兼顾血栓的治疗；（4）肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。,李军恶性肿瘤与血栓,48,（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓形成，因,（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁忌证者，首先考虑抗凝治疗，巨大DVT可考虑导管内溶栓，如有抗凝治疗禁忌证者，则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗，并应重新评估抗凝治疗的风险和利益。,李军恶性肿瘤与血栓,49,（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁忌证者，首先考虑抗凝治疗,（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治疗禁忌证者，根据DVT发生1周内的进展情况，无进展者，可继续观
18、察，有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证，应进行抗凝治疗，有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的，则要考虑放置下腔静脉滤器（C）。,李军恶性肿瘤与血栓,50,（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治,（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（或）腘、股静脉：无抗凝治疗禁忌证者，进行抗凝治疗，巨大DVT可应用导管内溶栓治疗；有抗凝治疗禁忌证者，应积极放置下腔静脉滤器（C），而后，如抗凝治疗禁忌证消除，应进行抗凝治疗，如抗凝治疗禁忌证持续存在，再根据临床状况判断进一步治疗。,李军恶性肿瘤与血栓,51,（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（或）腘、股静,VTE治疗指南 （AHS 2008
19、年12月） 起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。,低分子量肝素,未级分肝素,磺达肝癸钠（安卓）,李军恶性肿瘤与血栓,52,VTE治疗指南 （AHS 2008年12月）低分子量肝,NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法,用法,安法明(dalteparin),依诺肝素（enoxaparine),亭扎肝素（tinzaparin),普通肝素 （unfractionated heparin),戊聚糖钠（foudaparinux),每12h1次，100U/kg，皮下注射,每12h1次，1mg/kg，皮下注射,175U/(kgh)，皮下
20、注射,首剂量80U/kg，以后为18U/(kgh)，皮下注射,5mg/d(100kg体重），皮下注射,李军恶性肿瘤与血栓,53,NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法用法,VTE抗凝治疗的监测 （1）应用普通肝素时：血小板计数50109/L时需停用肝素或输注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)测定维持AT:A在80%以上。（2）应用LMWHs时：APTT、PT、抗凝血酶复合物（TAT）等试验与LMWH的剂量、临床疗效和血栓形成之间均无明显相关性，一般无需进行监测；可监测hep test、抗因子Xa活性。,李军恶性肿瘤与血栓,54,VTE抗凝治疗的监测 李军恶性肿瘤与血栓54,（3
21、）华法林治疗监测方案：维持NR在2.03.0，第13天应每日监测至NR达治疗范围，应用第1周时每周应监测3次，第2周时每周监测2次；至华法林治疗第3周后，应每周监测1次，共4周；以后再改为每2周1次，共2个月，最后维持每个月监测1次即可。,李军恶性肿瘤与血栓,55,（3）华法林治疗监测方案：维持NR在2.03.0，第1,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePT
22、T 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,李军恶性肿瘤与血栓,56,新的抗凝血药的药代动力学特性 药 物,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75） 24.0宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0卵巢癌（n=47） 10.6生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n
23、=537） 4.4宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,李军恶性肿瘤与血栓,57,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）恶性脑膜瘤,最常见的血栓及其诊断的实验室研究,血 栓 实 验,一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用
24、外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验,*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常,李军恶性肿瘤与血栓,58,最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血 栓,癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。,李军恶性肿瘤与血栓,59,癌症手术患者治疗计划李军恶性肿瘤与血栓59,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二
25、次，两者无差别。,李军恶性肿瘤与血栓,60,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。,李军恶性肿瘤与血栓,61,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，,妇科领域静脉血栓症预防指南,李军恶性肿瘤与血栓,62,妇科领域静脉血栓症预防指南 妇产科领域 预防,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）,李军恶性肿瘤与血栓,63,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）症,恶性肿瘤化疗后预防VTE指南,脑、脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少（50109/L）血小板功能低下近期
26、大手术（有出血可能）凝血障碍硬膜外麻醉,NO,YES,肝素 5000IU SC 3次/日低分子肝素 5000IU SC/日,IPC ES,李军恶性肿瘤与血栓,64,恶性肿瘤化疗后预防VTE指南脑、脊髓手术和出血NOYES肝素,术后、化疗后VTE初次治疗指南,术后出血脑出血血小板（50109/L)血小板功能低下凝血功能低下硬膜外麻醉,YES,个体化治疗,NO,肝素 80U/Kg/IV 18U/Kg/h 持续IV APTT2-3倍低分子肝素 4000IU/日 一日二次 皮下,李军恶性肿瘤与血栓,65,术后、化疗后VTE初次治疗指南术后出血YES个体化治疗NO肝,预防静脉血栓指南,第6次ACCP指南
27、 日本指南,低危险度 早期活动 早期离床,中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC,高危险度,极高危险度,IPC、LDH or LMWH IPC or LDH,LMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH,李军恶性肿瘤与血栓,66,预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南,有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此，将来它们有可能
28、在相当比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。,李军恶性肿瘤与血栓,67,有望上市的口服抗凝药物李军恶性肿瘤与血栓67,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin * desirubin* bivalirudin * argatroban*经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021,*FDA批准 2008.10,李军恶性肿瘤与血栓,68,治疗DVT的新抗凝药物凝血酶抑制剂非口服用药,谢 谢！,李军恶性肿瘤与血栓,69,谢 谢！李军恶性肿瘤与血栓69,
