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1、冠心病合并糖尿病患者的血脂管理,冠心病合并糖尿病患者的血脂管理,胰岛素抵抗和血脂紊乱,International Journal of Cardiology。2006.110.137-145,CETP,CETP,HTGL,HTGL,Adipose tissue*,Liver*,Blood,Kidney,Legend,CE = cholesteryl esterCETP = cholesteryl ester transfer proteinHTGL = hepatic triglyceride lipaseTG = triglyceride,Hypertriglyceridemia,Short
2、er HDL Half-life,CE,CE,TG,TG,Apo AI,TGApo BVLDL,Fatty acids Adipokines,VLDL,Small HDL,LDL,sdLDL,Insulin,IR,X,胰岛素抵抗和血脂紊乱International Journa,糖尿病患者的血脂异常特点,最常见：TC与TG水平都显著增高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl),糖尿病患者的血脂异常特点最常见：TC与TG水平都显著增高
3、中国,4,T2DM患者富含ApoB的sd-LDL颗粒显著增多 T2DM患者LDL颗粒数及ApoB的浓度与CHD风险正相关,Diabetesa,LDL particles,No diabetes,LDL particles,Number of LDL particlesConcentration of apoB,Lower,CHD Risk,Higher,Small, dense LDL with more apoB,aStudy conducted in patients with T2DM treated with insulin. apoB=apolipoprotein B; CHD=co
4、ronary heart disease; LDL=low-density lipoprotein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Selby JV et al. Circulation. 1993;88:381387. 2. Feingold K et al. Arterioscler Thromb. 1992;12:14961502. 3. Sniderman AD et al. Diabetes Care. 2002;25:579582. 4. Austin MA e
5、t al. JAMA. 1988;260:19171921.,apoB LDL,同等水平LDL-C时，T2DM患者具有更多的LDL颗粒,4T2DM患者富含ApoB的sd-LDL颗粒显著增多,小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强,Barakat HA, et al. J Nutr Biochem 1996;7:586-597,sdLDL,小而密LDL -C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长 小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生,小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强Barakat HA, e
6、,CHD伴DM患者5年内心血管事件绝对风险最高,CV = cardiovascular; CHD = coronary heart disease; MS = metabolic syndrome; IFG = impaired fasting glucose; CVD = CV disease. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006;98:14051408.,CHD + Diabetes,CHD + MS or IFG,CHD No MS or IFG,Diabetes No CVD,No Diabetes No CVD,0,20,40,60,80,10
7、0,120,140,160,180,200,LDL, mg/dL,0,10,20,30,40,50,60,70,80,心血管事件发生率（ %）,CHD伴DM患者5年内心血管事件绝对风险最高CV = car,Drugs (2013) 73: 293-301中华心血管病杂志，2007（35）：390-409.,各大指南均将糖尿病定义为高危/极高危人群,指南危险分层定义LDL-C治疗目标ATP III极高危确诊冠,已接受调脂治疗患者的横断面研究：合并糖尿病的患者血脂达标率最低,Data on file,LDL-C 达标率,按照中国2007 版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-C达标率显著低于冠心病
8、患者多元回归分析显示，糖尿病是血脂不达标的强预报因素,Atherosclerosis 235 (2014) 463e469,已接受调脂治疗患者的横断面研究：合并糖尿病的患者血脂达标率,Ravid Z et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G873-G885,高浓度葡萄糖促进细胞胆固醇吸收增加,采用不同浓度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育细胞，观察细胞摄取胆固醇的变化。24小时后，与低浓度葡萄糖或其他等渗条件下孵育的细胞相比，25mM的葡萄糖孵育的细胞摄取的胆固醇明显增加。,Ravid Z et al. Am J Physio
9、l Ga,糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表达增加,未经他汀治疗的T2DM患者，气相色谱监测血浆谷甾醇（胆固醇吸收的标志物）的水平；检测血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA,糖尿病患者,p0.002,Diabetologia (2007) 50:217219,非糖尿病患者,血浆谷甾醇水平（mg/dl）,糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表达增加未经他汀治疗的T2,ACAT 2,CE,肠上皮细胞,肠腔,ABCG5,胶体微粒,ABCG8,胆固醇,植物甾醇,NPC1L1蛋白,R,胆固醇,植物甾醇,植物甾醇,胆固醇,O,O,Adapt from Pharmacology & Th
10、erapeutics 105 (2005) 333341,T2DM患者十二指肠NPC1L1表达增加T2DM患者肠道ABCG5/G8 mRNA表达明显降低提示DM患者更易从依折麦布治疗中获益,Metabolism 2007; 56: 430-438 Diabetologia.2006.49.10081016Q JM.2004.97.211218,糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化,HOACAT 2CE肠上皮细胞肠腔HOABCG5胶体微粒AB,肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一,*和肝外组织摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philad
11、elphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl
12、 E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一*和肝外组织粪胆汁酸和中性,依折麦布抑制NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收,Catapano AL Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; Altmann SW et al Sc
13、ience 2004;303:12011204Teddy Kosoglou, et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (5): 467-494,13,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收不影响CYP450酶系统的活性,照片提供者Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦
14、布抑制NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收Catapano,依折麦布在2型糖尿病患者中的疗效,LDL-C 自基线变化%,* p0.001 vs 他汀/安慰剂,(n=99),(n=92),(n=177),(n=153),Curr Med Res Opin. 2004 ;20(9):1437-45,高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性,依折麦布在2型糖尿病患者中的疗效LDL-C 自基线变化%,2022/12/29,15,可编辑,THANK YOUSUCCESS2022/10/21,依折麦布/他汀联合治疗代谢综合症患者
15、,Curr Med Res Opin. 2004 ;20(9):1437-45,(n=100),(n=95),* p0.001 vs 他汀/安慰剂 # p0.05 vs 他汀/安慰剂,高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性,依折麦布/他汀联合治疗代谢综合症患者Curr Med Res,27项 依折麦布/EZE对比他汀在伴或不伴DM患者降脂疗效的临床研究汇总分析,LDL-C,Non-HDL-C,ApoB/ApoA1,with diabetes,without diabetes,with diabetes,with
16、out diabetes,with diabetes,without diabetes,% change from baseline, -17.4%, -14.9%, -15.0%, -13.6%, -13.0%, -11.9%,p 0.0001,p = 0.0015,p = 0.0297,Leiter et al. Diab Obes Metab 2011; 13: 615-28, = difference vs statin alone,n 3043 3394 7012 7831 3044 3397 7013 7832 2342 2467 4461 5238,27项 依折麦布/EZE对比他
17、汀在伴或不伴DM患者降脂疗效的,依折麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL,多中心、随机、开放标签临床研究，观察依折麦布10mg、辛伐他汀20mg或两药联合治疗6周对T2DM患者血脂的影响，共40例T2DM患者完成试验。,Atherosclerosis 220 (2012) 189193,依折麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL-C和,依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖,开放标签研究。研究对象为21例经饮食、运动或他汀治疗3个月以上血脂水平仍未达标的糖尿病患者，接受依折麦布治疗12周。,Curr Ther Res Clin Exp. 2010.71.25
18、2-258,依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖开放标签研究。研究对象为21,依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖、脂代谢异常,Journal of Cardiology 2012.60 .395400, EZE治疗前 EZE治疗后,Bonferroni t-test : * p 0.05; * p 0.01; *p 0.001; paired t-test :#p 0.05; #p 0.01; #p 0.001,依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖、脂代谢异常Journal,依折麦布改善MS患者中心性肥胖和胰岛素抵抗,Eur J Clin Invest 2012; 42 (12): 12871294,7
19、8例门诊MS患者随机接受依折麦布治疗6个月。采用CT扫描评估内脏脂肪的变化。,%,依折麦布改善MS患者中心性肥胖和胰岛素抵抗Eur J Cli,Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E1030-E1038,依折麦布改善肝脏IR的可能机制,Am J Physiol Endocrinol Metab,aP0.001，与标准治疗组相比。Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52：J Am Coll Cardiol. 2008;52.2198-205.,CIMT（mm）,a,a,SANDS研究：T2DM积极降脂治疗延缓CI
20、MT进展,P0.001,aP0.001，与标准治疗组相比。CIMT（mm）aaSA,风险比& 95% CI,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,依折麦布/辛伐他汀更优,安慰剂更优,（n=4620）,（n=4650）,糖尿病,无糖尿病,333/3596,（9.3%）,385/3580,（10.8%）,有糖尿病,193/1054,（18.3%）,234/1040,（22.5%）,所有人群,526/4650,（11.3%）,619/4620,（13.4%）,0.83（0.74-0.94）,p=0.0021,1.0,1.2,1.4,0.8,0.6,SHARP研究中23%伴有糖尿病患者获益更多,在糖尿病史方面无
21、显著异质性（p=0.45）,0.78（0.64-0.94）,086 (074099),伴有糖尿病的CKD患者主要动脉粥样硬化事件减少22%,Lancet 2011, 377, 2181-2192,风险比& 95% CI 安慰剂依折麦布/辛伐他汀依折麦布/辛,SHARP研究中依折麦布/他汀具有良好的耐受性,Lancet 2011, 377, 2181-2192,SHARP研究中依折麦布/他汀具有良好的耐受性依折麦布/安慰,小 结,糖尿病是AS的高危人群糖尿病合并血脂紊乱的发生率高血脂紊乱会增加DM患者心血管的发病和死亡（DM首次心梗死亡率高）积极控制血脂紊乱可以有效地减少心血管事件发生的危险性大
22、型临床试验证明他汀降低T2DM伴血脂异常者的心血管事件，但其与新发糖尿病的关系也日益受到关注 低剂量他汀与依折麦布合用，机制互补，增加疗效及安全性,小 结糖尿病是AS的高危人群,2022/12/29,谢谢大家,2022/10/2谢谢大家,胰岛素抵抗状态下脂代谢的特点,胰岛素抵抗（IR，包括肥胖、T2DM、和MS）状态下，脂代谢以高TG血症、低HDL-C、sdLDL颗粒和餐后脂血症为特点 TG HDL-C sdLDL上述脂代谢异常往往先于血糖控制紊乱和明显的糖尿病出现之前数年出现，提示脂代谢的变化是IR发展过程中的早期事件,胰岛素抵抗状态下脂代谢的特点胰岛素抵抗（IR，包括肥胖、T2,肝内脂肪蓄
23、积导致血浆TG、sdLDL-C水平升高,Diabetologia 2007;50:2356-65,中心性肥胖人群中肝脏脂肪量高者肝脏生成VLDL增多，且VLDL所含的TG量也增多。,肝内脂肪蓄积导致血浆TG、sdLDL-C水平升高Diabet,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End,结束语,感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,感谢聆听演讲人：XXXXXX 时 间：XX年,
