《免疫抑制剂在肾脏病中的应用概要课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫抑制剂在肾脏病中的应用概要课件.ppt（62页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、免疫抑制剂在肾脏病中的应用,张宏北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科,免疫抑制剂在肾脏病中的应用张宏,2004 ADR,United State Renal Data System,全球透析人群的增长趋势,肾脏疾病已成为全球共同关注的事件,2004 ADRUnited State Renal Dat,Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients,44.4,26.6,9.9,2.4,16.8,0,10,20,30,40,50,Diabetes,mellitus,Hyper-,tension,Glomerulo-,nephriti
2、s,Cystic,kidney,disease,Other,From USRDS. Am J Kidney Dis. 1999;34(suppl 1):S63-S73.,% ofpatients,Primary Causes of Renal Failur,Primary Causes in Renal Diseases,Zhou FD. NDT. 2008 in press,Primary Causes in Renal Diseas,肾小球疾病是我国ESRD的主要原因,原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎 局灶节段性肾病,继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性
3、紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎 ,免疫介导的肾小球疾病,肾小球疾病是我国ESRD的主要原因 原发性肾小球疾病继发性肾,糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用,糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1
4、、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, Metaloproteinases,糖皮质激素的作用机理糖皮质激素受体（GCR）细胞因子: TN,糖皮质激素的作用机理（续）,抑制促炎症因子IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子,原发性肾病综合征,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效（2-3月内尿蛋白）,无效（时间）（激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋
5、白（激素依赖）,中老年起病,肾活检诊断明确后用药,决定是否加用细胞毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX,狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGN、）,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents环磷酰胺 (CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilin b
6、inding agents环孢素 A (CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯 (MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor来氟米特(LEF)Others,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylating age,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素AFK506,DNA和RNA从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,细胞毒及免疫抑制剂作用机理 MMF环孢素AD,Immunophilin (亲免素) 结合剂,Im
7、munophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Immunophilin (亲免素) 结合剂Immunoph,Calcineurin,CsA/CyPFK506/KFBPs,-,TCR,Src, Syk, Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,CalcineurinCsA/CyP-TCRSrc, Syk,环孢素A（CsA）,二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法
8、5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右？,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生,环孢素A（CsA）二线药物副作用,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CIN,CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-,PTC间质成纤维细胞CsA+TG
9、FTubulotoxi,FK506,最早应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察,FK506最早应用于器官移植,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎刘玉春,疗效及安全性,2例完全缓解，3例部分缓解SLEDAI：181.22
10、下降为42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI由15.254.92显著下降为3.251.71副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,疗效及安全性2例完全缓解，3例部分缓解刘玉春等。中国实用内科,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中,FK506治疗膜性肾病的RCT研究,北京大学第一医院浙江
11、大学第一医院北京协和医院 复旦大学华山医院 温州医学院第一附属医院 上海交大仁济医院 南方医科大学附属医院,FK506治疗膜性肾病的RCT研究北京大学第一医院,背 景,特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，其治疗仍是目前临床工作中的难题。目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括烷化剂和calcineurin抑制剂等。,Kidney Int. 2002; 61: 349-50,背 景特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征最常见的,Corticosteroid and alkylating agent,Chlorambucil: K
12、idney Int 1995, 48: 16001604, Cyclophosphamide: J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450,Corticosteroid and alkylating,Corticosteroid and calcineurin inhibitor,Recent Grade A evidence supports cyclosporine using as a first-line option in IMN,Kidney Int, 2001, 59: 1484-1490Kidney Int, 2001, 59: 1983-1994Kidn
13、ey Int 2007, 72: 14291447,Corticosteroid and calcineurin,D.Cattran et al: Kidney Int 2007 72, 14291447,D.Cattran et al: Kidney Int 20,他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂体外试验表明，相对于CsA，他克莫司对antigen-driven T cell 的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用来自肾移植的研究发现，他克莫司比CsA抗排异作用强且副作用小,Immunol Today. 1989; 10: 6-9BMJ. 1999; 318
14、: 1104-7.Transpl Int. 2005; 18: 379-84.Am J Transplant. 2004; 4: 937-45.,他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂Immuno,有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效。,Kidney Int 2007, 71: 924930,有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效。Kidney,问题,他克莫司联合激素 vs. 经典方案他克莫司的潜在肾间质毒性？,问题他克莫司联合激素 vs. 经典方案,目 的,通过与经典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。,目 的通过与经
15、典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质,患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或CTX组他克莫司：起始剂量为0.1mg/kg/d，维持谷浓度5-10ng/ml，6个月；减量至2-5ng/ml，3-6个月CTX： 2mg/kg/天，累积剂量12g两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1mg/kg/d，4周后逐渐减量。,治疗方案,患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或CTX组治疗方案,完全缓解：尿蛋白0.5 g/d；SAlb正常；Scr及eGFR正常。部分缓解：尿蛋白0.53.49g/d且下降50%；SAlb30g/L；肾功能稳定。无效：不符合以上两个标准者。复发：已经获得缓解者，24小时尿
16、蛋白再次大于3.5g，祛除诱因（如劳累、感染等）2周内不能恢复。,疗效判定,Kidney Int 2007, 71: 924930,完全缓解：尿蛋白0.5 g/d；SAlb正常；Scr及eG,Baseline,BaselineFK506CTXPNumber3934Age,6个月的疗效,The remission rate (CR+PR) was significantly higher in Tacrolimus group than that in CTX group at half year (93.9% vs. 70.4%，P0.05),6个月的疗效 Tacrolimus CTXTota
17、lComp,1年时的疗效,There was no significant difference of remission rate between the two groups (79.2% vs. 69.2%，P0.05),1年时的疗效FK506CTXTotalComplete re,P=0.05,CTX,FK506,1年时的疗效,P=0.05CTXFK5061年时的疗效,复发,复发FK506 group 6/31CTX grou,Solid line: FK506Dash line: CTX,P=0.60,复发,Solid line: FK506P=0.60复发,不良反应,FK506CT
18、X肝损害79血糖升高120胃肠道症状31感染8,严重不良反应 （SAE）,严重不良反应 （SAE）FK506CTXElevated a,1年以后重复肾活检,P+ Tacrolimus (4.4mg/d) 6 casesMale 2, female 4Age 43-68y1CR, 4PR, 1NRP+CTX 2 casesMale 1, female 1Age 37,611CR, 1NR,1年以后重复肾活检P+ Tacrolimus (4.4mg,病理类型的变化,P+FK5066 casesStage II 2cases: 1 CR, 1PRStage I II2cases: 1 PR, 1NR
19、 progressionStage II II2cases: 2PRH+CTX2 casesStage II II2cases: 1CR, 1NR,病理类型的变化P+FK5066 cases,肾小管萎缩和肾间质纤维化,P+ Tacrolimus no change in 4 casesmildly aggravated in 2 cases* No typical signs of toxicity of calcineurin inhibitor (extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis )P+CTX no c
20、hange in 1 casemildly aggravated in 1 case,肾小管萎缩和肾间质纤维化,FK506治疗膜性肾病的RCT研究结论,FK506联合激素可用于特发性膜性肾病的治疗短期疗效优于CXT联合激素 临床和肾脏病理上未见明显肾毒性,FK506治疗膜性肾病的RCT研究结论FK506联合激素可用,Tacrolimus治疗难治性IgA肾病 Tacrolimus in steroids resistant IgA nephropathy with nephrotic -range proteinuriaA Pilot Study,张 宏 吕继成 王海燕北京大学第一医院肾内科暨北
21、京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室,Tacrolimus治疗难治性IgA肾病 Tacrolim,IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病,Fude Zhou, et al. NDT in press,IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USA Ita,大量蛋白尿是IgA预后不良强的危险因素,Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008Lv J Zhang H, et al. submitted,542 IgAN，Mean FU 6.5y,大量蛋白尿是IgA预后不良强的危险因素Lv J, Zhang,IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议,IgA 肾病大量蛋
22、白尿治疗,病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174,病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验 否定,Feehally J, et al. JASN 2005,IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA 肾病病理类型轻微,Tacrolimus therapy a new option for IgA nephropathy?,Tacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic sy
23、ndrome including MN, FSGS,MCDTacrolimus maybe a new option for IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuria,Tacrolimus therapy a new optio,研究设计,前瞻性、非对照研究（prospective uncontrolled study)研究目的探讨Tacrolimus对于伴有大量蛋白尿IgA肾病疗效,研究设计前瞻性、非对照研究,入选标准,原发性IgA肾病年龄1660岁临床呈肾病综合症范围蛋白尿eGFR 30ml/min.1.73m2经足量强的松和环磷酰胺
24、或霉酚酸酯治疗3月以上仍然肾病综合症不缓解病理排除病理类型轻微病变患者,入选标准原发性IgA肾病,治疗方案,FK506：0.1mg/kg/d 血药浓度控制在 510ng/ml强的松： 0.5mg/kg/d,治疗方案FK506：0.1mg/kg/d,结果基线临床特征,* 用药1.5月Scr升高至237umol/L停药,结果基线临床特征No性别年龄病理血压尿蛋白血ALB血肌酐,结果血压平稳,结果血压平稳,结果蛋白尿下降,结果蛋白尿下降,结果血清白蛋白水平,结果血清白蛋白水平,结果肾功能,结果肾功能,基线资料肾功能稳定组肾功能进展组age29.4（20-46）,治疗经验,FK506可以有效的降低IgA肾病患者蛋白尿水平治疗作用在13月已经明显对于肾功能异常和伴有明显肾间质损害的患者使用，可能存在风险1名患者退出1名患者发生血肌酐轻度升高,治疗经验FK506可以有效的降低IgA肾病患者蛋白尿水平,结论,FK506可有效的控制难治性IgA肾病蛋白尿水平，有关疗效需要大样本长疗程临床试验进一步证实FK506对于伴有肾功能损害的IgA肾病患者应用存在一定的顾虑,结论FK506可有效的控制难治性IgA肾病蛋白尿水平，有关疗,糖皮质激素及免疫抑制剂治疗肾脏病,个体化治疗,How to treat ?the risks of th,谢谢2008年10月,谢谢,
