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1、Immunodeficiency,张雁云,中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院 健康科学研究所 上海市免疫学研究所,Immunodeficiency张雁云中国科学院上海生命科学,概 念,免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。,概 念免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导,概 述,概 述,概 述,概 述,Origins of Immunodeficiency,Primary or Congenital Inherited genetic defects in immune cell development or function, or inher
2、ited deficiency in a particular immune molecule.,Secondary or acquiredA loss of previously functional immunity due to infection, toxicity, radiation, splenectomy, aging, malnutrition, etc.,Origins of ImmunodeficiencyPri,免疫缺陷病的临床表现,感染 反复和持续的感染。 体液免疫缺陷者常对细菌、病毒易感。 细胞免疫缺陷患者对胞内感染病原体易感。 机会性感染是严重的免疫缺陷病的特点。
3、临床表现和病理学多变伴发恶性肿瘤 防御、自稳、监视、调控异常伴发自身免疫病遗传倾向性,免疫缺陷病的临床表现感染,免疫缺陷病的临床表现,免疫缺陷病的临床表现,原发性免疫缺陷病,体液免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病重症联合型免疫缺陷综合征,特异性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病体液免疫缺陷病特异性免疫缺陷病,体液性免疫缺陷病,某种原因使B细胞发育停滞先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。,原发性免疫缺陷病,体液性免疫缺陷病某种原因使B细胞发育停滞先天性B细胞缺乏或,原发性免疫缺陷病,体液性免疫缺陷病原发性B细胞免疫缺陷,IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgM,原发性免疫缺陷病,体液性免疫缺
4、陷病,性联低丙球蛋白血症（XLA）染色体水平： X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷转录水平： B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排 和表达有缺陷细胞水平： B细胞不能发育成熟表现： 外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴 结 很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺 如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细 胞数目和功能基本正常。症状： 反复化脓性感染,原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病性联低丙球蛋白血症（XLA）,性联低丙球蛋白血症（XLA）,a1 a2 b,2. 选择性Ig同种型缺乏病,原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病(1)选择性IgA缺陷：Se,(2)选择性IgG亚类缺乏病:细
5、胞水平：血清中总IgG水平正常，但某一种或几种IgG亚类水平选择性下降。B细胞分化异常所致，极少见情况下由C基因纯合子缺失引起。(3)IgM升高的IgG和IgA缺乏病：IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变表现： IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。,(2)选择性IgG亚类缺乏病:原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷,（4）常见变异型免疫缺陷病（CVID）,是最常见的产生症状的原发性抗体缺陷病。表现：反复发作的细菌感染，主要累及呼吸道和消化道。分组： A: B细胞减少，不能产生IgM和IgG B: 只能产生IgM C: B细胞正常能产生IgG和Ig
6、M 另：无B细胞，体液应答完全缺如CVID低丙种球蛋白：B细胞内在缺陷、缺乏T细胞辅助、 抑制性T细胞活性,原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病（4）常见变异型免疫缺陷病（,原发性T细胞缺陷病,T细胞缺陷病的患者对广泛的传染因子易感，对胞内感染病原体易感性增高。,原发性免疫缺陷病,原发性T细胞缺陷病T细胞缺陷病的患者对广泛的传染因子易感，对,1. DiGeoge综合征：胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良细胞水平： T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷症状：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反应，自身免疫
7、病，恶性肿瘤,1. DiGeoge综合征：原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺,DiGeoge综合征,原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病DiGeoge综合征,无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型,无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病共济失调毛细血管扩张症3.,染色体水平：2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突变性联隐性遗传：X染色体IL2受体链基因突变II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变MHCII转录障碍裸淋巴细胞综合征：APC细胞不表达MHC II类分子RAG基
8、因突变导致的SCID表现：T、B细胞分化发育成熟障碍症状：对各种类型感染均易感,Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID）,原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症染色体水平：Seve,ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径,ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径ADAGMPAM,TCR信号转导障碍,T 细胞活化的信号转导,TCR信号转导障碍T 细胞活化的信号转导原发性免疫缺陷病重症,Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID）,Severe combined immunode
9、ficien,Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID）,SCID 百分比遗传特性障碍细胞突变基因网状细胞不分化,5 %5 %50 %20 %20 %常染色体隐性 SCIDX,原发性免疫缺陷病,吞噬细胞缺陷病 慢性肉芽肿病 白细胞粘附缺陷病 LAD-2 Chediak-Higashi综合征补体系统成分缺乏病,非特异性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病吞噬细胞缺陷病非特异性免疫缺陷病,(1)慢性肉芽肿病性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和 67kD缺陷表现：细胞色素b缺陷缺乏杀
10、灭吞入微生物的过氧化物 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉 芽肿症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌易感检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性,原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病(1)慢性肉芽肿病,慢性肉芽肿病,Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性,慢性肉芽肿病,原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病慢性肉芽肿病细胞色素b558,白细胞粘附缺陷病,中 性 粒 细 胞 的 渗 出,补体的激活途径和成分,原发性免疫缺陷病补体系统成分缺乏病C3C3bClassica,原发性免疫缺陷病补体系统成分缺乏病 补体调节成分补体,获得性免疫缺陷综合征,继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于
11、某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。,在此仅着重介绍获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,获得性免疫缺陷综合征 继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,HIV Cycle,获得性免疫缺陷综合征 Viral EntryHIV b,获得性免疫缺陷综合征,HIV Cycle,获得性免疫缺陷综合征HIV Cycle,获得性免疫缺陷综合征,Diagnosis (Western blot, ELISA, PCR),获得性免疫缺陷综合征Diagnosis (Western,获得性免疫缺陷综合征,M
12、ode of transmission,获得性免疫缺陷综合征Mode of transmission,病毒gene编码：自身结构蛋白（衣壳、包膜）酶（逆转录酶、RNase）调节蛋白（转录、复制、感染力多为增强） 吸附、感染细胞 复制、转录,HIV的致病机制,获得性免疫缺陷综合征,致病机制,病毒gene编码：HIV的致病机制获得性免疫缺陷综合征致病,获得性免疫缺陷综合征,Cells infected with HIV,获得性免疫缺陷综合征Cells infected with,获得性免疫缺陷综合征,1)、急性HIV综合症：不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。3-6周50%-
13、70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。2)、潜伏期：无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。,获得性免疫缺陷综合征1)、急性HIV综合症：,3)、临床疾病期：免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。AIDS诊断：条件致病菌感染 Kaposis 肉瘤 non-Hodgkins/ Hodgkins淋巴瘤 有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷 一般2
14、年内死亡,获得性免疫缺陷综合征,3)、临床疾病期：获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,Lesions on the stomach of a patient with Kaposis sarcoma,Kaposis Sarcoma,Kaposis sarcoma (skin).,Skin showing AIDS-associated Kaposis sarcoma,获得性免疫缺陷综合征Lesions on the stoma,获得性免疫缺陷综合征,HIV对免疫系统的损害,CD4 T细胞大量死亡外周淋巴组织的毁损免疫功能降低,获得性免疫缺陷综合征HIV对免疫系统的损害CD4 T细胞大量
15、,CD4+ 细胞减少机制：CD4+300个/ul：出现症状CD4+200个/ul：恶化（1）HIV及其包膜蛋白的直接损伤：细胞蛋白合成受抑制；病毒复制细胞病变效应；gp120直接使细胞膜通透，细胞溶解、破坏；gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号；gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTLCD4+T的杀伤；HIV编码的超抗原-TCRV链，引起的CD4+T死亡。,获得性免疫缺陷综合征,CD4+ 细胞减少机制：,CD4+ 细胞减少机制：获得性免疫缺陷综合征CD4+ 细胞减,（2）感染与非感染细胞形成合胞体： 巨大细胞胞膜脆CD4+。（3）自身免疫机制假说： gp120、gp41Ab与HL
16、A有交叉反应。 HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子自身抗体。,（2）感染与非感染细胞形成合胞体：获得性免疫缺陷综合征CD4,获得性免疫缺陷综合征CD4+ 细胞减少机制：,获得性免疫缺陷综合征CD4+ 细胞减少机制：,获得性免疫缺陷综合征CD4+ 细胞减少机制：,获得性免疫缺陷综合征Macrophage and CD8,获得性免疫缺陷综合征Macrophage and CD8,获得性免疫缺陷综合征Macrophage and CD8,预 防：,无特异预防办法切断传播途径HIV疫苗,获得性免疫缺陷综合征,预 防：无特异预防办法获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,No cure, contimuously mutates Highly Active antiretrovial Therapy (HAART) Fusion inhibitor Nucleoside analogs Reverse Transcriptase inhibitors Protease inhibitors,Treatment,获得性免疫缺陷综合征 No cure, contimuou,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征,Thank You !,Thank You !,
