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1、转移性结直肠癌免疫治疗进展,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,主要内容,高度微卫星不稳定MSI-H,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,在人类中，MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6和PMS2，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性（MSI）是MMR基因缺陷的标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。,错配修复缺陷（dMMR）导致突变增加，MSI是其标志性表型,Li SKH, et al. Trends Mol Med. 2016 Apr;22(4):274-289.,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用
2、,微卫星不稳定（MSI）,微卫星指的是细胞DNA中短的核苷酸重复序列。微卫星不稳定性（MSI）指的是由于DNA复制时插入或缺失突变引起的细胞中某一微卫星长度的改变。研究发现，MSI与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。,1. 李曼, 喻喆, 李英华,等. 肺癌微卫星不稳定性与错配修复基因缺陷的相关性研究J. 肿瘤研究与临床, 2011, 23(4):227-229.2. Sinicrope FA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1506-512.,美国NCI机构制定的MSI检测分类,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,5,ACC, adrenocor
3、tical carcinoma; AML, pediatric acute myeloid leukemia (TARGET); BLCA, bladder carcinoma; BRCA, breast carcinoma; CESC, cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma; CHOL, cholangiocarcinoma; COAD, colon adenocarcinoma; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma; DLBC, diffuse large B-cell
4、lymphoma; ESCA, esophageal carcinoma; GBM, glioblastoma multiforme; HNSC, head and neck squamous cell carcinoma; KICH, kidney chromophobe; KIRC, kidney renal clear cell carcinoma; KIRP, kidney renal papillary cell carcinoma; LAML, acute myeloid leukemia (TCGA); LGG, lower-grade glioma; LIHC, liver h
5、epatocellular carcinoma; LUAD, lung adenocarcinoma; LUSC, lung squamous cell carcinoma; MESO, mesothelioma; NBL, pediatric neuroblastoma; NPC, nasopharyngeal carcinoma; OV, ovarian serous cystadenocarcinoma; PAAD, pancreatic adenocarcinoma；PCPG, pheochromocytoma and paraganglioma; PRAD, prostate ade
6、nocarcinoma; READ, rectal adenocarcinoma; SARC, sarcoma; SKCM, skin cutaneous melanoma; STAD, stomach adenocarcinoma; TCGT, testicular germ cell tumor; THCA, thyroid carcinoma; THYM, thymoma; UCEC, uterine corpus endometrial carcinoma; UCS, uterine carcinosarcoma; UVM, uveal melanoma; WT, Wilms tumo
7、r.,子宫内膜癌,结肠腺癌,胃腺癌,直肠腺癌,肾上腺皮质癌,JCO Precis Oncol. 2017 ; 2017: .,不同肿瘤MSI-H发生率差异大，MSI-H肿瘤存在高负荷突变,肿瘤突变负荷,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Sinicrope F, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:17.J Gastroenterol. 2019 Sep 7. doi: 10.1007/s00535-019-01620-7.,MSI-H与结直肠癌,MSI-H见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者，右半肠发生率较高。,该资料仅供与医
8、疗卫生专业人士进行学术交流使用,Dudley et al, Clin Cancer Res; 22(4) February 15, 2016,MSI-H肿瘤通常合并较高的肿瘤突变负荷（高突变表型）。高肿瘤突变负荷通常会导致新抗原表达增加，引起免疫细胞对肿瘤细胞的识别 。肿瘤细胞通过表达PD-L1来逃避免疫系统识别和杀伤，阻断PD-1/PD-L1通路，可以激活抗肿瘤免疫应答。,MSI-H肿瘤和免疫检查点抑制剂,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,8,在早期PD-1研究中，黑色素瘤、肾癌和肺癌等瘤肿对免疫治疗疗效可观，但32例mCRC病人中仅1例对免疫治疗有应答1-2。这个唯一应答患者是
9、一个错配修复缺陷 (MMR deficient，dMMR)患者4。dMMR和pMMR (MMR proficient) mCRC对免疫治疗的疗效有较大差异3。,dMMR/MSI-H mCRC患者免疫治疗疗效更好,1. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 3167-75 2. . Brahmer JR, et al. N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65. 3. Le DT, et al. N Engl J Med. 2015; 372:2509-20. 4. Lipson EJ, et al. Clin Cancer
10、 Res. 2013;19:462-468,mPFS not reached,mPFS : 2.2m,mOS not reached,mOS : 5.0m,Pembrolizumab在dMMR和pMMR mCRC 中疗效3,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗疗效概览,d 患者获得CR、PR或SD 12周；,1. Michael J Overman, 2018 ASCO GI2. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-7793. 2018 ESMO LBA18_PR4. 2017ASCO Diaz. Abstr 3
11、0715. 2018ASCO abs 3514, Poster Session (Board #7),该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,95% pMMR/MSS mCRC：低突变负荷，低CD8+T细胞浸润,MSS,MSI,体细胞突变/肿瘤,肿瘤内CD8+ T细胞密度,肿瘤内CD8+ T细胞密度,dMMR 肿瘤,MMR 肿瘤,dMMR 肿瘤,MMR 肿瘤,客观缓解,疾病稳定,疾病进展,Le DT, et al. N Engl J Med. 2015; 372:2509-20J Gastroenterol. 2019 Sep 7. doi: 10.1007/s00535-019-016
12、20-7,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,11,95% pMMR/MSS mCRC 如何从免疫治疗中获益？,肿瘤杀伤性CD8+T细胞,旁观者CD8+T细胞,T细胞浸润：数量,T细胞浸润：质量,Nat Rev Immunol. 2017 Sep;17(9):559-572. Nature Medicinevolume 25, pages8994 (2019),该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,主要内容,结直肠癌免疫治疗忆往昔-高度微卫星不稳定MSI-H结直肠癌免疫治疗看今朝-免疫联合化疗-免疫联合靶向-免疫联合放疗-免疫联合免疫,免疫联合化疗免疫联合靶向（MEKi/VE
13、GF单抗/多靶点TKI）免疫联合免疫免疫联合放疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,“癌症免疫治疗能在多远，取决于基础免疫研究能走多远”-陈列平,克服MSS型肠癌免疫治疗耐受的尝试,Can we really make a cold tumor hot?Combine with chemotherapyCombine with MEK inhibitors to increase effector T cell infiltratesCombine anti-VEGF-A to decrease Tregs and T cell exhaustionCombine with mul
14、tiple TKI that induces immunogenic cell deathsCombine with immunotherapyCombine with radiation therapy to induce abscopal effect,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,免疫联合的选择：免疫+化疗,化疗对抗肿瘤免疫应答具有复杂、多效的影响,免疫联合化疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,II期 Pembrolizumab+Azacitidine三线后治疗: ORR 3%,15,15,31例既往标准治疗失败的mCRCPembrolizumab 200m
15、g iv q3W; Azacitidine 100mg sq D1-5, q3WORR: 3%任意TRAEs 63%，大多为1-2级轻度,mPFS：2.1m,mOS: 6.2m,Lee JM, et al.J Clin Oncol. (2017) 35:3054.,免疫联合化疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,16,II期 Pembrolizumab+mFOLFOX6 一线治疗: mPFS 16.9m,30例初治不可切除的mCRC，3 MSI-H/18 MSI-L/9 unknownORR: 40%2-5级AEs ：中性粒减少 23.3%，周围神经病 23.3%，乏力 20%，腹
16、泻16.7%。,mPFS：16.9m,mOS: 18.8m,Pembrolizumab 200mg iv q3W; 奥沙利铂 68mg/m2 (导入阶段6例为80mg/m2，出现2例发热性中性粒减少症，扩展阶段减量)；亚叶酸钙 400mg/m2； 5-FU 320mg/m2, 5-FU 1920mg/m2 持续46h输注，q2W,一线化疗方案 ORR 35-40%一线化疗+靶向 ORR 45-65%一线化疗+靶向 mPFS 10个月,Shahda S, et al. J Clin Oncol. (2017) 35:3541.,样本量少？免疫治疗的持续应答作用？,免疫联合化疗,该资料仅供与医疗卫
17、生专业人士进行学术交流使用,17,一线治疗mCRC：Nivolumab+标准治疗 vs. 标准治疗,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03414983,免疫联合化疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,18,免疫联合MEKi,MEK抑制剂Cobimetinib可以逆转MAPK介导的免疫抑制,Brea EJ, et al. Cancer Immunol Res. 2016;4:936-947.Ebert et al., 2016, Immunity 44, 609621,MAPK信号通路抑制MHC-I的表达，从而抑制T细胞对肿瘤细胞表面抗原的识
18、别 MEK抑制剂可以逆转这一免疫抑制作用,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,抗PD-L1和MEKi联用早期研究结果,Ebert et al., 2016, Immunity 44, 609621BendellJ, et al. J ClinOncol. 2016;34(suppl): Abstract 3502.,Atezolizumab联合Cobimetinib,抗PD-L1和MEKi联用减缓小鼠肿瘤生长,免疫联合MEKi,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,IMblaze370：Atezolizumab+Cobimetinib随机、开放标签的多中心III期研究,Wor
19、ld Congress On Gastrointestinal Cancer, 2018, Bendell J, et al. IMblaze370,免疫联合MEKi,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,基线特征（ITT人群）：Biomarker,免疫治疗组90%为MSS或MSI-L人群,Eng C et al, Lancet Oncol. 2019 Apr 16. pii: S1470-2045(19)30027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30027-0. Epub ahead of print,免疫治疗组90%为MSS或MSI-L人群,免疫联合M
20、EKi,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,疗效分析：BOR,Atezo+cobi或Atezo单药与瑞戈非尼相比，BOR均无改善,Eng C et al, Lancet Oncol. 2019 Apr 16. pii: S1470-2045(19)30027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30027-0. Epub ahead of print,免疫联合MEKi,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,23,Atezo+cobi或Atezo单药 vs 瑞戈非尼， PFS/OS均无改善,Eng C et al, Lancet Oncol. 2019
21、Apr 16. pii: S1470-2045(19)30027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30027-0. Epub ahead of print,免疫联合MEKi,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,结论：IMblaze370未达到其改善OS的目标,mCRC患者接受atezo+cobi联合治疗或atezo单药治疗与regorafenib相比：OS无统计学显著差异，包括MSS或RAS突变患者不同治疗组之间没有PFS，ORR，DOR改善MSI-H患者有获益，但患者数量有限atezo+cobi联合治疗疗效不佳，可能是由于mCRC为免疫豁免型肿瘤联合应用
22、PD-L1免疫检查点抑制剂和MAPK抑制剂可能不足以在免疫豁免型肿瘤中产生抗肿瘤免疫应答，例如mCRC3. MEKi在pMMR/MSS CRC在进行的研究：Cobi+Nivo+Ipi (NCT02060188); Cobi+Atezo+Beva (NCT02876224), MEKi+化疗+PD-1，etc.,Eng C et al, Lancet Oncol. 2019 Apr 16. pii: S1470-2045(19)30027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30027-0. Epub ahead of print,免疫联合MEKi,该资料仅供与医疗卫生专
23、业人士进行学术交流使用,25,1. Chen DS, et al. Immunity.2013;39(1):1-10. 2. Hegde PS, et al. SeminCancer Biol.2018;52(2):117-124. 3. WallinJJ, et al. Nat Commun.2016;7:12624. 4. GoelS, et al. PhysiolRev.2011;91(3):1071-1121. 5. MotzGT, et al. Nat Med. 2014;20(6):607-615. 6. Hodi FS, et al. Cancer Immunol Res.201
24、4;2(7):632-642. 7. GabrilovichDI, et al. Nat Rev Immunol.2009;9(3):162-174. 8. Roland CL, et al. PLoSOne.2009;4(11):e7669. 9. FacciabeneA, et al.Nature. 2011;475(7355):226-230. 10. VoronT, et al. J ExpMed.2015;212(2):139-148.11. GabrilovichDI, et al. Nat Med.1996;2(10):1096-1103. 12. OyamaT, et al.
25、J Immunol. 1998;160(3):1224-1232.,抗血管生成+PD-L1的免疫效应协同机制,除了已知的抗血管生成作用以外, 贝伐珠单抗还可以通过抑制VEGF起到免疫调节作用通过贝伐珠单抗逆转VEGF介导的免疫抑制作用，促进T细胞浸润肿瘤，加强Atezolizumab对T细胞介导肿瘤细胞的杀伤,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,促进树突状细胞成熟,促进T细胞激活1,促进肿瘤血管正常化，增加T细胞浸润2-6,减少免疫抑制细胞（MDSCs和Tregs）2,3,7-10,进一步加强VEGF介导的免疫调节作用，修复抗肿瘤免疫1,免疫联合抗血管生成,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术
26、交流使用,MODUL: VEGF单抗+PD-L1单抗一线维持治疗,Grothey A, et al, 2018 ESMO LBA19,免疫联合抗血管生成,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Grothey A, et al, 2018 ESMO LBA19,MODUL: VEGF单抗+PD-L1单抗一线维持治疗 98% MSS,免疫联合抗血管生成,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,MODUL: VEGF单抗+PD-L1单抗一线维持治疗 PFS/OS无明显改善,Grothey A, et al, 2018 ESMO LBA19,免疫联合抗血管生成,该资料仅供与医疗卫生专业人
27、士进行学术交流使用,29,VEGF单抗+PD-L1FOLFOX 治疗：ORR 7%, CD8+细胞浸润增加,ARM AAtezo iv Q3WBev 15mg/kg IV q3w,ARM BAtezo iv Q3WBev 15mg/kg IV q3wFOLFOX,肿瘤内部,肿瘤边缘,2015 ASCO Abstract #704,治疗前后CD8+细胞肿瘤浸润情况,3-5级AE发生率,免疫联合抗血管生成,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,免疫联合瑞戈非尼解除免疫抑制，增强T细胞识别与攻击,internal use only,30,1. N Engl J Med 2016; 375:1
28、767-1778. 2. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v403-v427. 3. Clinical Colorectal Cancer. 2018:17, 258-73. 4. Oncoimmunology. 2016 Mar 30;5(6):e1168556.5. Int J Cancer. 2011;129:24555. 6. Oncoimmunology. 2013 Aug 1;2(8):e25156.,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,瑞戈非尼在小鼠CRC模型中的免疫调节效应,Hoff et al 2
29、017 ESMO Annual Meeting #1198P,在体外瑞戈非尼抑制CSF-1R的IC50与人CSF-1R激酶的生化抑制相似在小鼠MSI和MSS CRC模型中，瑞戈非尼可减少肿瘤相关巨噬细胞。,瑞戈非尼可减少肿瘤相关巨噬细胞,*生化IC50 人类 CSF 1R:26.523.3nM(n=2),体外试验：瑞戈非尼对巨噬细胞相关靶点抑制活性,(MSI CRC模型),(MSS CRC模型),DC101: 抗VEGFR-2单抗,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,2019 ASCO Abstract No: 2522,瑞戈非尼联合纳武单抗治疗晚期胃癌(GC)
30、或结直肠癌(CRC)：一项开放性、剂量探索和剂量扩展型1b期临床试验Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603).First Author: Shota Fukuoka,Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology
31、, NationalCancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019,免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)或肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可能导致抗PD-1/PD-L1抑制剂(A-PD1)耐药。瑞戈非尼是一种强效的血管生成和致癌激酶抑制剂，可使肿瘤模型中的TAMs降低。在小鼠模型中，瑞戈非尼联合A-PD1对肿瘤的抑制作用优于两者中任一单药治疗
32、。,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,研究设计,剂量探索组：“3+3”设计,剂量扩展组,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019,药物使用情况：瑞戈非尼80160mg/d（连用21d停用7d，即28d为一个周期）联合纳武单抗（3mg/kg，2周/次，静脉注射）。,主要终点：第一个周期（4周）的剂量限制性毒性(DLTs)发生情况，以评估MTD和推荐剂量。次要终点：肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病
33、控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,基线特征：3线后治疗，98% MSS,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,剂量限制性毒性(DLTs),剂量探索确定瑞戈非尼120mg/d，剂量扩展阶段调整至80mg/d,剂量探索组（n=14）：不同剂量瑞戈非尼DLTs发生情况
34、,剂量扩展组：因G3皮肤毒性反应频发而剂量下调,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019,瑞戈非尼120mg,瑞戈非尼80mg,因皮肤毒性,瑞戈非尼120 mg队列的患者，因频发G3皮肤毒性反应频发，用药剂量被降低到80 mg,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,安全性：治疗相关AE (10%),观察到1例患者因糖尿病酮症酸中毒而发生治疗相关死亡,Fukuoka S, et al. 2019
35、ASCO Abstract 2522.,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,疗效：MSS CRC ORR 33%,所有患者ORR 40%，DCR 88%ORR: mCRC 36%（MSS 33%）,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Fukuoka S, et al. 2019 ASCO Abstract 2522.,38,疗效：DOT 6.1m, mPFS 6.3m,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, Americ
36、a, May 31 - June 4, 2019,6-month OS Rates CRC: 88%Gastric: 72,NEW update: 6-mo OS data presented at WCGIC 2019,2019 WCGIC Hara. Abstract SO-007,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,流式细胞术分析：肿瘤内Treg亚群细胞降低,通过对治疗前后的肿瘤样本进行比较得出：肿瘤缓解时FoxP3hiCD45RA-调节性T细胞降低,采用流式细胞术对9例GC患者治疗前后的标本进行分析,Shota Fukuoka, et al. Abstr
37、act No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,REGONIVO 2019 WCGIC：PD-L1表达同疗效关系,40,PFS analysis by PD-L1 status: combined positive score (CPS, 1 vs 1); as assessed by PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Har
38、a.2019 WCGIC Abstract SO-007,41,PFS analysis by tumor mutation burden status (TMB, 12.51 vs 12.51 mutations per megabase); as assessed by using Oncomine tumor mutation load assay,*top quartered,REGONIVO 2019 WCGIC：TMB同疗效关系,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Hara.2019 WCGIC Abstract SO-007,REGONIVO 研究
39、结论,瑞戈非尼80mg联合纳武单抗具有较好的安全性，且在MSS GC和CRC患者中具有较好的抗肿瘤效果客观缓解率为40% (胃癌患者44%，结直肠癌患者36%)中位PFS为6.3个月，6个月OS mCRC 88%/ mGC 72%.瑞戈非尼80mg-120mg联合纳武利尤单抗是未来研究的最佳剂量PD-L1高表达或高TMB的mGC治疗疗效似乎更好，但未在mCRC中找到类似关系。需在更大规模队列中进一步评估来确认这些数据,Shota Fukuoka, et al. Abstract No. 2522. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May
40、31 - June 4, 2019,免疫联合多靶点TKI,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,43,CTLA-4抗体,PD-1/PD-L1抗体,CTLA-4+PD-1/PD-L1单抗联合治疗的互补机制,1. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64.2. Michael Overman at 2016 ASCO Annual Meeting,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,44,CheckMate 142: CTLA-4+PD-1单抗联合治疗: MSS mCRC 基本无效,Presented By Michael O
41、verman at 2016 ASCO Annual Meeting,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Presented By Eric Chen at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium,CCTG CO.26: 标准治疗失败后 CTLA-4+PD-L1单抗联合治疗 98%MSS,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Presented By Eric Chen at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium,CCTG CO.26: CTLA-4+PD-L1单抗 OR
42、R 1%，延长OS，PFS无改善,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,47,CCTG CO.26: CTLA-4+PD-L1单抗 TMB对OS的预测,2019 ASCO Abstract 3512,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,Presented By Eric Chen at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium,CCTG CO.26: CTLA-4+PD-L1单抗 3级以上AE 64%,免疫联合免疫,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,49,免疫联合放疗协同机制：远隔效应 & 解除免疫抑
43、制,Nat Rev Cancer. 2018 May;18(5):313-322.,免疫联合放疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,50,2019 ASCO II期研究: CTLA-4+PD-1+转移灶放疗 MSS mCRC,开放标签，40例至少1线治疗失败的MSS mCRC既往中位治疗线数：4线治疗方案：Cycle 1：Nivo 240mg q2w x 3 Ipi 1mg/kg q6w x1Cycle 2: Nivo 240mg q2w x 3 Ipi 1mg/kg q6w x1 RT-8Gy x3 to single lesion-start D1Cycle 3:Nivo 24
44、0mg q2w x 3 Ipi 1mg/kg q6w x1 直至疾病进展,2019 ASCO Abstract 3514,免疫联合放疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,51,CTLA-4+PD-1+转移灶放疗 MSS mCRC ORR 15%，mOS 13.3m,Modified ITT: 接受了放疗治疗的患者,2019 ASCO Abstract 3514,免疫联合放疗,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,52,免疫联合治疗探索的思考：mCRC肿瘤生物学背景差异大,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,主要内容,结直肠癌免疫治疗忆往昔-高度微卫星不稳定MSI-
45、H结直肠癌免疫治疗看今朝-免疫联合化疗-免疫联合靶向-免疫联合放疗-免疫联合免疫,POLE/POLD1抗NKG2A抗体IDO 1 抑制剂T细胞双特异抗体,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,新生物标志物: DNA聚合酶亚基编码基因 POLE/ POLD1 突变,54,DNA聚合酶亚基编码基因 POLE/ POLD1 突变会影响DNA复制的校对和保真携带POLE/POLD1 肿瘤突变可预测免疫治疗疗效,1. JAMA Oncol. 2019 Aug 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2963.2. Nature Genetics volume 45, pa
46、ges 121122 (2013),该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,55,新免疫药物：抗NKG2A抗体,Monalizumab是一类新的免疫检查点抑制剂,Seagal N ASCO 2018May Cho ESMO 2019,2019 ESMO 17例MSS Durva+Monalizumab+mFOLFOX+BevPR 41.7%,Durva+Monalizumab,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,新药物：IDO1抑制剂,色氨酸是效应T细胞的能量来源之一。吲哚胺2,3 加双氧酶1( Indoleamine 2,3 dioxygenase 1, IDO1) 是色氨酸
47、降解的关键限速酶。色氨酸降解产物犬尿氨酸，通过影响局部免疫细胞，使得微环境进入免疫抑制状态。肿瘤通过上调微环境中的IDO活性，降解色氨酸，从而抑制效应T细胞活性，促进免疫抑制细胞Treg细胞活性增加。,https:/,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,57,癌胚抗原T细胞双特异抗体：CEA高表达肿瘤,癌胚抗原-T细胞双特异抗体（CEA-TCB），可以同时结合肿瘤细胞（CEA高表达）和T细胞，激活T细胞杀伤作用，增加T细胞在肿瘤浸润PD-L1抗体可增强CEA-TCB抗肿瘤活性，I期研究结果提示两药联合的ORR 12-18%,Presented By Josep Tabernero a
48、t 2017 ASCO Annual Meeting,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,58,MSS mCRC在研免疫联合治疗,J. Pers. Med. 2019, 9, 5; doi:10.3390/jpm9010005,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,总 结,mCRC中仅有3-5%为dMMR/MSI-H, 这部分患者免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗获益大。95% pMMR/MSS的mCRC患者ICIs单药治疗无效，免疫联合治疗的探索在广泛开展，研究结果有惊喜也有失望，mCRC肿瘤生物学背景的深入了解也许是关键。新的免疫标志物、新型免疫治疗药物及联合方案的探索正在进行，值得期待。,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,简短处方信息,关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书,谢 谢,该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用,
