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1、乳腺癌辅助内分泌治疗,治 疗 方 法,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市,内分泌治疗的历史,内分泌治疗生物学机制,绝经前妇女生理,绝经后妇女生理,垂体,下丘脑,卵巢,肾上腺,
2、正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤,雄激素,雌激素,FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素,ACTH-肾上腺皮质激素,GnRH-促性腺激素释放激素,负反馈,抑制雌激素依赖性生长,雌激素生物合成,靶细胞,细胞核,雌激素生物合成,内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位,NCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。,乳腺癌危险分级及辅助内分泌治疗的选择,乳腺癌术后复发风险的分组,乳腺癌内分泌治疗的选择,乳腺癌分子分型与治疗选择,乳腺癌内分泌治疗应用阶段,化疗或放疗或内分
3、泌治疗,手术BCS或乳房切除术,化疗和/或放疗,内分泌治疗,内分泌治疗,疾病进展,内分泌治疗或化疗,内分泌治疗或化疗,一线治疗,二线治疗,乳腺癌患者激素受体状况,全球状况,100% 乳腺癌患者,绝经前26%,绝经后74%,ER46%,ER+54%,ER 27%,ER+73%,晚期: 19%,早期: 81%,Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.,中国状况,100% 乳腺癌患者,绝经前60%,绝经后40%,ER50%,ER+50%,ER 40%,ER+60%,晚期: 19%,早期: 81%,流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美
4、国提前10年，为4049岁， 3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20,王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：8486,辅助内分泌治疗的药物,* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况,他莫昔芬在辅助治疗中的地位,他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-2,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,绝经前患者辅助内分泌治疗,首选TAM治疗期间注意避孕每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势对TAM有禁忌者高度风险
5、组且化疗后未导致闭经的患者可与TAM联合,也可与AIs联合应用,三苯氧胺仍然是绝经前ER+早期乳腺癌患者的标准治疗,越年轻ER+乳腺癌患者的预后越差,JNCI 30:44, 2001,1、与稍年长病人(35 years)相比，年轻病人(35 years)复发风险升高 2、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低,ER+绝经前乳腺癌患者辅助治疗应用LHRHa多个随机临床试验的meta分析,LHRH激动剂在HR+患者中有效,在HR-患者无效 单独使用LHRH激动剂具有与化疗相同的疗效 - 与CMF方案相比疗效相似 LHRH联合化疗三苯氧胺可以提高疗效 - 获益年龄40岁的乳腺癌
6、患者中明显 - 在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确,芳香化酶抑制剂5年他莫昔芬2-3年转用芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（或更长）他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制剂5年患者有芳香化酶抑制剂禁忌症，或拒绝接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可服用他莫昔芬5年,绝经后乳腺癌患者（ER+）的辅助内分泌治疗,Aromatase inhibitor,2-3 years prior tamoxifen,Initial adjuvantrial,Switchingtrial,Extended adjuvant trial,Tamoxifen,Aromatase inhibitor,Tamox
7、ifen,Aromatase inhibitor,Tamoxifen,Initial andsequencing trial,Tamoxifen,Tamoxifen,Aromatase inhibitor,Aromatase inhibitor,0,5,Time (years),Aromatase inhibitor,Randomisation,Placebo,5 years prior tamoxifen,Randomisation,Randomisation,Randomisation,Trial design - types of adjuvant trial,Cuzick J 2005
8、,ATACBig1.98,IES 031ARNO/ABCSG/ITA,MA.17,Big1.98,相比起始他莫昔芬，起始AI明显降低复发率,Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.,2.9%,3.9%,第三代芳香化酶抑制剂,所有绝经后ER和/或PgR阳性的患者可推荐AI一开始就应用5年（letrozole /anastrozole）TAM治疗2-3年后再转用3-2年(exmestane / anastrozole)TAM满5年之后继续应用5年(letrozole),NCCN治疗指南对AI
9、的描述,NCCN专家组认为三种芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，最佳的治疗持续时间未知。 NCCN认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，一种药物的研究证据可作为其他2种药物的证据。中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证据。,患者基本情况,*：ER+病例数；*：接受治疗病例数，安全性分析病例数；*：主要是ER，指试验组，不包括对照组；*：指试验组，不包括对照组；+：不包含转换药物治疗的两组,内分泌治疗的临床实践,确定乳腺癌患者激素受体状况判定乳腺癌患者月经状态明确治疗阶段及
10、目的选择合理治疗方案治疗效果的科学评估不良反应的预防和处理,绝经的定义,绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：双侧卵巢切除术后。年龄60岁。年龄60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续监测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。,诊断乳腺癌时仍有月经的患者，若在化疗后或辅助内分泌治疗过程中停经，可以接受AI治疗，但在用药前及用药过程中需要监测激素水平，AI可以刺激卵巢的内分泌功能。 研究表明：AIs治疗期间应动态检测激素水平。英国专家推荐，连续检测6月，E2 10 pmol/L 则应考虑去势联合治疗或换用TAM；,2007 St Gallen 早期乳腺癌治疗专家共识(Ann Oncol，2007，18：1133-1144）,
