抗微生物药物合理应用与管理课件.ppt

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1、细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理,David P.Nicolau,PharmD,FCCP,FIDSA抗感染药物研究与开发中心主任哈特福德医院Hartford,CT,1,h,细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理David,提高获得积极结果的可能性增加胜算,宿主因素评估患者受损情况：十足年龄与生理年龄 合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病）伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病）内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管）药物体内过程的改变：消除增加，分布容积，肾病（CRRT）,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S

2、525-30,2,h,提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主因素Nicolau D,提高获得积极结果的可能性增加胜算,病菌考虑细菌：金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素肠球菌 肠杆菌产ESBL、碳青霉烯酶 假单胞菌和不动杆菌 MIC升高 多药耐药或广泛耐药情况,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30,3,h,提高获得积极结果的可能性增加胜算病菌Nicolau DP,医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素,住院患者病情更严重患者免疫功能受损更严重由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构）抗微生物药物不合理使用及长期使用多种治疗增加重

3、症监护病房抗微生物药物使用率高,Adapted from Shlaes et al.Clin Infect Dis 1997;25:584-599,4,h,医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素住院患者病情更,提高获得积极结果的可能性增加胜算,宿主病菌药物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30,5,h,提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主Nicola,恰当的抗微生物治疗,根据病菌的敏感性选择抗生素结果改善=降低:医院和感染相关死亡率感染相关发病率住院时间抗微生物治疗时间住院费用,Kollef,et al.Chest.1999;1

4、15:462-474.Toubes,et al.Clin Infect Dis.2003;36:724-730.Engemann,et al.Clin Infect Dis.2003;36:592-598.Pelz,et al.Intensive Care Med.2002.28:692-697.Lodise,et al.Clin Infect Dis.2002;34:922-929.Song,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:251-256.,6,h,恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素Kollef,美国的碳青霉烯类药物使用继续大

5、幅增长(2003-2008),National Sales Perspective(NSP)Audit.IMS.December 2008.,增长86%,7,h,美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长National Sal,抗菌药批准数目的变化情况,柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目,Infectious Diseases Society of America.Bad Bugs,No Drugs.July 2004.Spellberg B et al.Clin Infect Dis.2004;38:1279-1286.New antimicrobial agents.Antim

6、icrob Agents Chemother.2006;50:1912,8,h,抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微,抗微生物药物临床应用与管理：解决方案的一部分？,美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果，减少抗微生物药物使用的不良后果”,Dellit T,et al.Clin Infect Dis.2007;44:159-177.,9,h,抗微生物药物临床应用与管理：解决方案的一部分？美国感染性疾,金黄色葡萄球菌,医院获得性感染 医院性肺炎和手术部位感染的首要原因

7、医院血行感染的次要原因 社区获得性感染骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎 社区相关性MRSA在增加MRSA的增加使经验治疗转为非-内酰胺类药物（万古霉素）,10,h,金黄色葡萄球菌医院获得性感染10h,万古霉素,糖肽类抑制细胞壁合成革兰阳性活性MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌 对MRSA的表型改变?静脉给药,BID-QID（t1/2=4-6 h）消除：肾剂量调整,Reviewed in Stevens et al.Clin Infect Dis.2006;34:1481-1490;Pace et al.Biochem Pharmacol.2006;71:968-980;Karam

8、 et al.Pharmacother.1999;19:257-266;St Peter et al.Clin Pharmacokinet.1992;22:169-210;Tenover et al.Emerg Infect Dis.2001;7:327-332.,11,h,万古霉素糖肽类Reviewed in Stevens et,万古霉素使用增加的后果,万古霉素仍然敏感，但MIC升高混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（hVISA）万古霉素中间敏感金葡菌（VISA）万古霉素耐药金葡菌（VRSA）,MIC=最低抑菌浓度Marr KA.Seminars Dialysis.2000;13:23

9、-29;Jones RN.Clin Infect Dis.2006;42(suppl 1):S13-S24;Liu C,Chambers HF.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:3040-3045.,12,h,万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高MIC=,万古霉素治疗MRSA菌血症失败,1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症 与死亡率有关的治疗相关危险因素万古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1(p值不显著)万古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86(0.08)万古霉素MIC 2.0 g/ml OR 6.39(0.001

10、)不恰当的经验治疗 OR 3.62(0.001),Soriano A,et al.Clin Infect Dis 2008;46:193-200,13,h,万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了4,万古霉素治疗优化的挑战,有效性与敏感性不一致 实验室报告为敏感时，治疗失败有效性与毒性 需要尽早有效治疗？我们达到理想血清靶浓度的比率？我们如何达到这个目标？采用高起始剂量，然后降至有效靶范围 还是继续让许多患者长期处于治疗浓度之下？选择其他治疗药物,14,h,万古霉素治疗优化的挑战有效性与敏感性不一致14h,MRSA治疗选择,FDA已批准万古霉素利奈唑胺妥布霉素替加环素特拉凡星

11、头孢罗膦,15,h,MRSA治疗选择FDA已批准15h,利奈唑胺,恶唑烷酮类广谱革兰阳性活性（包括VRE,MRSA,VISA,VRSA）对葡萄球菌有抑菌作用与其他类抗菌药物无交叉耐药给药：600mg IV/PO q12h(cSSSI：400mg PO q12h)FDA批准的适应证 不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足）医院性肺炎，社区获得性肺炎毒性/不良反应 发生率较高：消化道不适，头痛 发生率较低：骨髓抑制（疗程相关），神经病（外周神经病，视神经炎），乳酸酸中毒 药物相互作用 弱的单胺氧化酶抑制剂，与5-羟色胺激动剂、SSRI、含酪胺的食物及拟交感药物合用时小心,16,h,利奈唑胺恶唑烷酮

12、类16h,妥布霉素,强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,VRSA)快速、浓度依赖性杀菌作用给药：4-6 mg/kg IV q24h（重度肾损害患者调整剂量）适应证：复杂的皮肤和皮肤结构感染 菌血症和右心心内膜炎 未批准用于肺炎（可被肺表面活性物质灭活）毒性/不良反应 通常耐受良好（消化道）肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心）药物相互作用 与其他可使CPK升高的药物合用时须小心 无代谢（细胞色素P450）相互作用,17,h,妥布霉素强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,替加环素,甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯菌，MRSA）在内的需氧和兼性革兰阳性和革兰阴

13、性细菌及厌氧菌具有广谱活性抑菌作用对常见的四环素耐药机制稳定 FDA批准的适应证 复杂的腹腔内感染 复杂的皮肤和皮肤结构感染给药 100 mg IV,继以50mg IV q12h（重度肝损害患者调整维持剂量）正在考察150 mg IV QD（尚未批准）不良事件：主要是胃肠道不良反应（恶心和呕吐20%-40%）,18,h,替加环素甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯,替加环素,可能用于 非菌血症的多病原感染 低血清浓度：经验性治疗怀疑有MRSA和GNB的病情较轻的感染（伤口感染，导管周围蜂窝织炎）MDR细菌 不动杆菌 产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌 肺炎？,19,h,替加环素可能

14、用于19h,特拉凡星,半合成脂糖肽类多种作用机制包括抑制细胞壁合成和破坏细胞膜屏障功能抗菌谱 MRSA,MRCoNS,hVISA,VISA,PRSP,MDRSP,革兰阳性厌氧菌,快速杀菌作用MIC范围0.002 2 g/mL给药：IV QD(t=7 11 h)血浆蛋白结合率 90%消除：肾适应证：cSSSIs干扰凝血实验肾功能改变QTC延长 轻微肾功能降低患者的有效性,Pace et al.Curr Opin Investig Drugs.2005;6:216-225;Higgins et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:1127-1134;Leu

15、thner et al.J Antimicrob Agents Chemother.2006;58:338-343;Shaw et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:195-201;King et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:797-803.,20,h,特拉凡星半合成脂糖肽类快速杀菌作用Pace et al.C,头孢罗膦,强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内的葡萄球菌和链球菌杀菌作用给药：600mg IV q12（肾功能损害患者调整剂量）适应证：社区获得性细菌性肺炎（CABP）急性细菌性皮肤和皮

16、肤结构感染（ABSSSI）毒性/不良反应 通常耐受良好（胃肠道）-内酰胺过敏无代谢（细胞色素P450）相互作用,21,h,头孢罗膦强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内,较新的治疗选择,革兰阴性活性替加环素 多利培南?5 yrs 患者 重新引入老的治疗药物：氨基糖苷类粘菌素,革兰阳性活性 利奈唑胺 妥布霉素 替加环素 特拉凡星 头孢罗膦,22,h,较新的治疗选择革兰阴性活性革兰阳性活性22h,合理应用与管理：补充策略,教育对任何项目都是至关重要的指南和临床路径能够改善抗微生物药物的使用联合治疗数据尚不足以推荐常规使用.预防耐药层流或降级治疗能够降低抗微生物药物暴露，节约费用给药方

17、案优化 合理应用的重要组成部分 IV-to-PO转换 能够缩短住院时间，降低医疗费用,Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship:Clin Infect Dis.2007;44:159-77.,23,h,合理应用与管理：补充策略教育对任何项目都是至关重要的Guid,严重感染患者经恰当治疗的死亡率,Rello et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200;Alvarez-Lerma.Intensive Care Me

18、d 1996;22:387394；Ibrahim et al.Chest 2000;118:146155;Luna et al.Chest 1997;111:676685；Garnacho-Montero et al.Crit Care Med 2003;31:27422751;Valls et al.Chest 2003;123:16151624,24,h,严重感染患者经恰当治疗的死亡率Rello et al.Am,提高获得积极结果的可能性,当 敏感=成功 优化治疗=根据药效学原理给药（暴露/MIC）,ATS/IDSA Guidelines.Am J Respir Crit Care Med

19、.2005;171:388-416.,25,h,提高获得积极结果的可能性当 敏感=成功ATS/,氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案,26,h,氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案26h,-内酰胺类药物的药效学原理,药物浓度大于MIC的时间（TMIC）可预测抗菌作用,27,h,-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（TM,提高有效性的策略：增加剂量,28,h,提高有效性的策略：增加剂量28h,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略,改变输注时间,29,h,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略改变输注时间29h,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略,延长输注时间持续输注 先给予

20、负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注,30,h,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略延长输注时间30h,TMIC在感染治疗中的重要性,羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注235例发热癌症患者已证实的感染 治愈率：持续输注65%间断输注57%粒细胞显著减少的患者治愈率：持续输注65%间断输注21%,Bodey GP et al.Am J Med 1979;67:608-11,31,h,TMIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输,优化-内酰胺类治疗：使%TMIC最大化,延长输注时间延长输注 相同剂量和给药间隔，100-250ml,但是 改变输注时间(0.5 hr3-4hr),

21、32,h,优化-内酰胺类治疗：使%TMIC最大化延长输注时间32,延长输注给药策略：哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染,回顾性队列研究延长(4 h)vs.间断(30 min)输注APACHE II评分17的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异APACHE II评分17的患者,33,h,延长输注给药策略：哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回,治疗医院性肺炎的新药：多利培南,研究设计：开放性，随机1:1分组(n=531)治疗方案：多利培南IV 0.5g q8h(4 h)或亚胺培南IV 0.5g q6h 或 1g q8h治疗时间：7-14天*P值不显著,Chastre J et a

22、l.Crit Care Med.2008;36:1089-1096.,34,h,治疗医院性肺炎的新药：多利培南研究设计：开放性，随机1:1,基线及治疗中出现的不敏感铜绿假单胞菌,多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）定义为MIC8 g/mL.总NS=基线NS+新出现的 NSP 0.05,mMITT人群mMITT=微生物学改变的意向治疗,35,h,基线及治疗中出现的不敏感铜绿假单胞菌35h,优化-内酰胺类治疗,“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度不能维持，会快速急剧下降，因此治疗期间很大一部分时间，血液中检测不到青霉素类药物”“相反，静脉注射（持续输注）能够得到恒定的持久的血药浓度”Loewe

23、 AB.Can Med Assoc J 1945:52:1-14,36,h,优化-内酰胺类治疗“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度,延长输注,依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力下列因素没有改变：-可以增加剂量以克服升高的MIC-给药时间表-毒性 底线：提高所选择治疗方案的有效性的机会 最大程度减少耐药性,37,h,延长输注依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力37h,延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌,美罗培南2 g 3 h输注每8 h一次,Kuti JL,et al.Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,38,h,延长输注治疗多药耐药的洋葱伯

24、霍尔德杆菌美罗培南2 g 3 h,碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的格兰阴性耐药菌感染,美罗培南3g q8h(3 h输注)41岁CF患者已知洋葱伯霍尔德杆菌(美罗培南 MIC=32 g/ml)美罗培南+米诺环素100mg BID+TMP-SMZ治疗14天治疗有效多利培南2g q8h(4 h输注)22岁CF患者MDR铜绿假单胞菌(多利培南 MIC=3,8 g/ml)多利培南+妥布霉素治疗14天治疗有效,Bulick K,et al.Resp Med,In press,39,h,碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的格兰阴性耐药菌感染美罗,抗生素静脉给药对来自TRUST 12研究的铜绿假单胞菌的药

25、效学-延长输注的益处,来自美国56家医院的1533株铜绿假单胞菌,Koomanachai P,et al.Clin Ther 2010;32(4):766-779,40,h,抗生素静脉给药对来自TRUST 12研究的铜绿假单胞菌的药,哈特福德医院的CFR产生杀菌活性的概率,50个铜绿假单胞菌菌株DP Nicolau,个人交流,41,h,哈特福德医院的CFR产生杀菌活性的概率50个铜绿假单胞,假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数,剂量为mg/kg.碳青霉烯类药物杀菌暴露率=40%；其他-内酰胺类50%,Courter JD,et al.Pediatr Blood Cancer 2009;53:37

26、9-385.,42,h,假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数Courter JD,e,提高患者的疗效，减少耐药发生,体外活性：承认它 知道你当地的敏感性数据以及治疗靶细菌对常用药物的MIC尊重它 因为现有资料支持“敏感”能够提高成功概率的观点不要屈服于它 MIC是体外活性的度量，有效性是体内活性的度量 充分利用体外活性 给予最大暴露量（药效学特征）优化体内暴露 给药方案应当使微生物学清除率最大化细菌耐药最小化,43,h,提高患者的疗效，减少耐药发生体外活性：43h,峰浓度 降低 AUC降低分布容积 升高/降低蛋白浓度 升高/降低蛋白结合升高/降低血液和细胞外液体积 降低/升高半衰期缩短/延长清除

27、率降低/升高,Courtesy of Dr.Philippe Montravers,44,h,峰浓度 降低 AUC降低分布容积,美罗培南对美国40家医院铜绿假单胞菌的MIC分布,Eagye KJ et al,Clin Ther 2009;31(11):2678-2688,45,h,美罗培南对美国40家医院铜绿假单胞菌的MIC分布Eagye,哈特福德医院：VAP路径-经验治疗,CI=持续输注;CRRT=持续肾脏替代治疗,Nicasio AM,et al.J Crit Care 2010;25:69-77;Kuti 25:152-153,46,h,哈特福德医院：VAP路径-经验治疗一线方案：剂量(

28、CrCl,VAP路径-结果,AAT=恰当抗生素治疗,LOS=住院时间IR=感染相关,MDR=多药耐药,Nicasio AM,et al.J Crit Care 2010;25:69-77,47,h,VAP路径-结果结果历史数据临床路径P值n=74n=94开始,抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗,9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不敏感或临界敏感 全部接受大剂量-内酰胺类延长输注方案+妥布霉素治疗 1名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高 度耐药 7(78%)名患者存活并出院 仅1名患者的死亡与VAP有关,Nicasio AM,et al.J Crit Care

29、2010;25:69-77,48,h,抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照,抗生素降级治疗,降级/层流治疗的方法 先用广谱抗生素覆盖可能性最大的病原1,2 如果没有感染证据（支气管肺泡灌洗标本阴性），则停止抗生素治疗3 如有可能，根据培养结果缩小抗菌谱1,2 根据培养结果及临床情况缩短疗程4例外情况 失代偿患者不要停用抗生素 尽管培养结果为阴性，但患者病情严重，可能仍需要治疗,1.Weber DJ.Int J Infect Dis.2006;10(suppl 2):S17-S24.2.Hffken G,Niederman MS.Chest.2002;122:2183-2

30、196.3.American Thoracic Society(ATS)/Infectious Diseases Society of America(IDSA).Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.4.Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;162:505-511.,49,h,抗生素降级治疗降级/层流治疗的方法1.Weber DJ.,降级治疗的建议,第3或4天 当培养敏感性结果返回时 根据需要停用万古霉素/妥布霉素 换用窄谱抗生素 剂量优化 美罗培南:所有敏感菌，500mg q6h有效 头孢吡

31、肟:敏感PSA/ACNB/Staph，1g q8h有效 头孢吡肟:敏感肠杆菌，1g q12h有效 哌拉西林/他唑巴坦:敏感 PSA/ACNB 相同剂量，全程需要联合治疗 哌拉西林/他唑巴坦:敏感肠杆菌/球菌，9gm CI 无需联合治疗 头孢他啶:所有敏感PSA，2g q8h有效,50,h,降级治疗的建议第3或4天 当培养敏感性结果返回时50h,不良抗微生物治疗实践的意外后果,靶病原产生耐药性原感染部位发生二重感染出现新感染（难辨梭菌）治疗费用增加,51,h,不良抗微生物治疗实践的意外后果靶病原产生耐药性51h,快速准确开始，强有力结束：降级治疗&短疗程,早期，采用广谱经验治疗 根据当地数据选择抗微生物药物 优化抗微生物药物暴露（利用药效学给药策略）确保尽早及最有效的治疗 为维持有效性并减小发生耐药性的风险 治疗早期考虑患者状态&培养结果 适时改变（降级）或停用抗生素 如有可能，采用短程治疗 避免治疗失败而节省的费用高于抗微生物治疗费用,Niederman MS.Semin Respir Crit Care Med.2006:27:45-50,Nicolau DP.Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.,52,h,快速准确开始，强有力结束：降级治疗&短疗程早期，采用广谱,