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1、恶性黑色素瘤生物治疗进展,恶性黑色素瘤生物治疗进展,目前恶黑的治疗方法,根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗 放射治疗免疫治疗,恶性黑色素瘤生物治疗进展,2,目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。恶性黑,免疫治疗,应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,3,免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的,目前应用的免疫治疗方
2、法,细胞因子:IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。分子靶向治疗 发展迅速。过继性细胞治疗和疫苗 正在研究中。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,4,目前应用的免疫治疗方法细胞因子:IL-2 和 IFN al,IL-2,大剂量IL-2(HD IL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。ORR 12-21%。毒副作用大 发热,寒战,低血压等。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,5,IL-2大剂量IL-2(HD IL-2):1998年F,Interferon alfa-2b,已被 FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,6,Interferon alfa-2
3、b已被 FDA批准。恶性黑,高剂量IFN-alfa-2b（HDI）,ECOG/Intergroup III期随机试验,HDI:较对照组和GMK组RFS和OS延长。E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001),恶性黑色素瘤生物治疗进展,7,高剂量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDI,生物化疗,生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,8,生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。恶性黑,生物化疗 Vs
4、 化疗,Oncology(Williston Park).2009,23(6):488496.,恶性黑色素瘤生物治疗进展,9,生物化疗 Vs 化疗Oncology(Williston,Meta分析:生物化疗是否优于化疗?,Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。,Ives NJ,et al.J Clin Oncol,25:5426-5434,2007.,生物化疗可提高PRR,但OS无获益。,部分反应率(PRR),总生存期(OS),恶性黑色素瘤生物治疗进展,10,Meta分析:生物化疗是否优于化疗?Meta分析：包括26,ASCO 主题2009:恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。201
5、0:靶向药物显示出了生存优势。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,11,ASCO 主题恶性黑色素瘤生物治疗进展11,最新进展,分子靶向治疗B-Raf 抑制剂 索拉非尼,PLX4032c-Kit 靶向治疗 伊马替尼血管生成抑制剂 贝伐单抗抗CTLA-4抗体 Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反义核苷酸 Oblimersen 过继性细胞治疗疫苗,恶性黑色素瘤生物治疗进展,12,最新进展分子靶向治疗恶性黑色素瘤生物治疗进展12,索拉非尼,Int J Oncol.2009 Jun;34(6):1481-9.,一线,二线,恶性黑色素瘤生物治疗进展,13,索拉非尼Int J Oncol.20
6、09 Jun;34(6,期:索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪,索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,14,索拉非尼+达卡巴嗪安慰剂+达卡巴嗪中位 PFS21.1w11,J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(17):2823-30,期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗,恶性黑色素瘤生物治疗进展,15,J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(1,期一线治疗(E2603),A组卡铂 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.安慰剂 2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks10cycles,B组卡
7、铂 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.索拉非尼 400mg p.o.,bidQ 3 weeks10cycles,紫杉醇+卡铂 索拉非尼,N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1mRR 18%16%P0.05 for all comparisons,J Clin Oncol.28:15s,2010(suppl;abstr 8511).,恶性黑色素瘤生物治疗进展,16,期一线治疗(E2603)A组B组紫杉醇+卡铂 索拉非尼J,PLX4032,PLX4032 期临床试验:V600E BRAF突变为治疗靶点。PLX4032 显示了对于V
8、600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活性。9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。,ASCO,2009,abstract#9000,恶性黑色素瘤生物治疗进展,17,PLX4032PLX4032 期临床试验:V600E,恶性黑色素瘤生物治疗进展培训课件,期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗,中位随访时间:14.1个月。12个月内的疾病稳定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反应时间:5个月。PFS:4.2个月。OS:9.3个月。BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。毒副作用较小。,ASCO,2010,
9、abstract#8521,恶性黑色素瘤生物治疗进展,19,期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间:14.,白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者,ASCO,2009,abstract#9061,初步的结果表明:白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。安全性好。由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,20,白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切,期:贝伐单抗与高剂量IFN联合,PR:61例治疗212周SD:5 例(24周)(30122 周
10、)PD:14例(1220 周)中位PFS:4.9 个月OS:18.4个月,ASCO,2010,abstract#8520,临床反应率:24%。疾病长期稳定的达到 20%。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,21,期:贝伐单抗与高剂量IFN联合PR:61例治疗212周,抗CTLA-4抗体,Ipilimumab Tremelimumab,恶性黑色素瘤生物治疗进展,22,抗CTLA-4抗体Ipilimumab 恶性黑色素瘤生物治疗,Ipilimumab,剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。,CR+PR(%)P=0.0015,J Clin Oncol 2008,26(15s):abst
11、ract 9025,恶性黑色素瘤生物治疗进展,23,Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab 治疗,Ipilimumab,ASCO,2009,abstract 9038,Ipilumumab+DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,24,IpilimumabASCO,2009,abstract,期:ipilimumab,gp100肽疫苗(MDX010-20),Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab+gp100 vs gp100 Ipilimumab+gp100 vs ipilimumab,结果:与单用gp100
12、肽疫苗相比,Ipilimumab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS。,N Engl J Med,July 29,2010,Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,25,期:ipilimumab,gp100肽疫苗(MDX0,期:Tremelimumab+HD IFN,N=36(IV期,2 例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗)。SD:12例(36%)PFS(6 个月):53%中位PFS:6.4个月 OS一年:57.8%中位OS:15.9 个月,ASCO,2010,abstract#8524,与治疗效果相关的预后指
13、标：基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症,恶性黑色素瘤生物治疗进展,26,期:Tremelimumab+HD IFNN=3,过继性细胞治疗,Nature reviews cancer,8,299-308,2008,恶性黑色素瘤生物治疗进展,27,过继性细胞治疗Nature reviews cancer,T细胞治疗,1988,2002,2006,2008,使用自体TIL 治疗转移性恶黑,采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果,使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗,分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体 CD4+T细胞克隆用于恶黑治疗,H
14、under NN,N Engl J Med,Rosenberg,N Engl J Med,Science,2006:126,Science,2002:298,恶性黑色素瘤生物治疗进展,28,T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL 治,Curr Opin Immunol.2009:233,恶性黑色素瘤生物治疗进展,29,Curr Opin Immunol.2009:233恶性黑,疫苗设计,全细胞蛋白/肽DNA,传统佐剂细胞因子DC负性调控分子的阻断,抗原+佐剂=疫苗,MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosides,GM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DC,恶性黑色素瘤生物治疗进展,30,疫苗设计全细胞传统佐剂 抗原,Gp100肽疫苗,期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合 HD IL-2 治疗转移性恶黑。,J Clin Oncol 27:18s,2009.,RR and PFS 优于 HD IL-2 单独治疗组。第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。,恶性黑色素瘤生物治疗进展,31,Gp100肽疫苗期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合,Thank you!,恶性黑色素瘤生物治疗进展,32,Thank you!恶性黑色素瘤生物治疗进展32,
