抗慢性充血性心力衰竭药物课件.ppt

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1、充血性心力衰竭（CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为慢性心功能不全。(一)CHF时的病理生理学变化：,概述,充血性心力衰竭（CHF)概述,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力、心率、耗氧量,心输出量,血管收缩,后负荷,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌1-受体下调,心脏肥大、变形,静脉淤血,（扩血管药）,（利尿药）,（正性肌力药物）(ACEI),心 肌 病 变心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力、,（二）药物作用环节及分类：1.正性肌力药物 1）强心

2、甙类:地高辛，2）非甙类正性肌力药物：磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农；-受体激动药：多巴酚丁胺2.减负荷药物 1）血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2）-受体阻断药:美托洛尔 3）利尿药 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类3.逆转心肌重构肥厚药:ACEI:卡托普利等,（二）药物作用环节及分类：,（一）强心苷（甙）【来源】来源于紫花洋地黄，毛花洋地黄等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有 地高辛(digoxin,中效类),洋地黄毒甙(digitoxin，慢效类)及毛花甙丙(cedilanide，速效类)。,一、正性肌力药物,（一）强心苷（甙）一、正性肌力药物,甾

3、核,内酯环,三分子洋地黄毒糖,地高辛的化学结构,苷元(配基),甾核 内酯环三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构 苷元,强心甙,不同强心甙类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆(%)(%)(%)(%)(%)t1/2 洋地黄毒甙 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花甙丙 多个 2040 5 少 极少 90100 33h毒毛花甙K 多个 25 5 少 0 90100 1219h,强心甙不同强心甙类甾核上的羟基数与体内过程比较表,强心甙,【药理作用】1.对心脏的作

4、用（1）正性肌力作用（加强心肌收缩力），特点：1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:相对延长舒张期,回流量;(心电图表现：Q-T间期缩短);2)降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏收缩力 耗氧量;心排血量心室内残余血量心室容积室壁张力 耗氧量;心率耗氧量 总耗氧量；(心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置)；3)增加心输出量:,强心甙【药理作用】,（2）负性频率作用(减慢心率)治疗量：对CHF心脏：1.心肌收缩力窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率；2.增加心肌对迷走神经的敏感性;（心电图：P-P间期延长）中毒量：兴奋交感神经中枢及外周

5、各种心律失常,（2）负性频率作用(减慢心率),（3）对心肌传导组织的影响：（治疗量）1)心房肌：传导加快 迷走神经兴奋性促K+外流心房肌静息电位加大零相除极速度心房传导速度2)房室结:传导减慢 迷走神经兴奋性Ca2+内流传导（心电图：P-R 间期延长）3)浦氏纤维:传导减慢 直接作用 中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维传导 室性心动过速,（3）对心肌传导组织的影响：（治疗量）,（4）对心电图的影响：治疗量特点：S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置；-心肌代谢 耗氧量 Q-T间期缩短：反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短 P-R间期延长：

6、-反映房室传导减慢 P-P间期延长：反映窦性频率减慢-负性频率作用 中毒量：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。,（4）对心电图的影响：,强心甙对心电图的影响,幻灯片 88,9,幻灯片 1010,强心甙对心电图的影响PRTPQSPQRSTP幻灯片 889幻,2.对神经系统的作用：1）交感-副交感神经系统：治疗量:负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周心率；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常 2）中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐;3）严重中毒：兴奋中枢神经行为或精神失常,谵妄,惊厥。3.利尿作用：正性肌力作用肾血流量-肾小球滤过功能 竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收,2.

7、对神经系统的作用：,【正性肌力作用机制】1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶亚单位构象改变:(1)细胞内Na+Na+-Ca2+双向交换机制Na+内流,Ca2+外流或 Na+外流,Ca2+内流 细胞内Ca2+-收缩力；(2)细胞内K+(中毒量)：K+外流最大舒张电位(负值变小）与阈电位距离变小心肌细胞自律性；细胞内严重失K+静息膜电位变小零相除极速度变慢-传导变慢2.促使肌浆网释放Ca2+“以Ca2释Ca2+过程”（+此作用与Na+-K+-ATP 酶无关）细胞内Ca2+,【正性肌力作用机制】,【临床应用】一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血

8、压,瓣膜关闭不全)疗效良好；3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）疗效差，甚至无效。,【临床应用】,二、心律失常：（快速型室上性）1.心房纤颤：400-650 次/分,强心甙:兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中隐匿性传导心室率 2.心房扑动：320-360次/分,强心甙:心房传导加快心房有效不应期(ERP)使扑动变为颤动隐匿性传导心室率；3.室上性阵发性心动过速：（现已少用),二、心律失常：（快速型室上性）,【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒

9、量的60%）1.胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），-兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾；-注意鉴别：是否由强心甙用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。2.中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。3.心毒性反应：（最严重的毒性反应）,【毒性反应】,1)快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制：Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾 膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）接近阈电位，易被激动自律性；.Ca2+内流浦氏纤维自律性引起迟后去极，触发活

10、动异位节律点自律性。2)房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌细胞严重失钾 静息膜电位变小（负值变小）零相斜率 传导速度 3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。心率 60次/分，停药指征之一。,1)快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动,【中毒解救措施】1.补钾：快速性心律失常，轻者口服，静脉点滴，忌用氯化钾原液静脉推注;并发传导阻滞者，不能用钾盐；机制：细胞外钾可阻止强心甙与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶的结合 2.苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导；机制：(1)与强心甙竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;(2)钠通道阻断作用；3.利多

11、卡因：严重室性心动过速，室颤;4.缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导阻滞),M-受体阻断剂-阿托品;5.地高辛抗体Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.,【中毒解救措施】,【中毒预防措施】1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；3注意药物相互作用：.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛合用时减少地高辛用量30-50%。.排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；.钙拮抗剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌 减量50%；.拟肾上腺素药：提高心肌自律性对强心甙敏感性毒性;.肝药酶

12、诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,磷酸二酯酶抑制剂：米力农 milrinone，维司力农 vesnarinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶活性cAMP降解，含量-兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳，；（2）不良反应重：（3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.,（二）非强心苷类正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂：（二）非强心苷类正性肌力药物,非强心苷类正性肌力药物,-受体激动药：多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（ibopamine）机制：心脏 1-受体-正性肌力作用心输出量 血管2-受体-血管扩张外周阻力-后负荷特点：1.口

13、服吸收差，作用维持短；2.易致心悸，心律失常 3.用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法,非强心苷类正性肌力药物-受体激动药：,血管紧张素 I 转化酶抑制剂(ACEI)：卡托普利（captopril），依那普利（enalapril）,【治疗CHF的作用机制】1、抑制血管紧张素（AngI）转化酶（ACE）的活性：抑制ACE活性AngI向AngII转化 减少缓激肽降解促进NO(抗生长,抗细胞有丝分裂)、EDHF和 PGI2的生成;降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1等血管收缩物质的含量，2、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量3、抑制心肌及血管的肥厚、增生,二、血管紧张素系统抑制剂,血管紧张素 I 转化酶

14、抑制剂(ACEI)：二、血管紧张素系统,【逆转重构肥厚的机制】1、ACEI AngII 细胞内DNA,RNA含量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达 细胞生长增殖【治疗CHF特点】1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；2、缓解症状慢；3、不良反应较多。,血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI),【逆转重构肥厚的机制】血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI),三、-受体阻断药：美托洛尔 metoprolol，机制:1）上调-R数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；2）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。特点:1）具负性肌力作用，故须从小量开

15、始，并与强心甙合用；2）主要用于扩张性心肌病所致心衰。,三、-受体阻断药：,扩血管药（减后负荷药）（见第22章抗高血压药）机制：（1）舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量前负荷-左室舒张末压缓解肺淤血症状；（2）舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力后负荷-心输出量增加动脉供血；特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳；（2）不良 反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。利尿药（减前负荷药）（见第24章利尿药）主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于左心室舒张期充盈压升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。,扩血管药（减后负荷药）（见第22章抗高血压药）,