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1、抗生素降阶梯治疗的临床应用,抗生素降阶梯治疗的临床应用,目录,不适当治疗的相关问题3起始适当治疗的重要性9降阶梯治疗:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随抗生素降级治疗13起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性17起始适当治疗:选择抗生素治疗方案22耐药对降阶梯治疗TM抗生素选择的影响31阳性或阴性培养的降阶梯治疗41特殊情况:念珠菌血液感染的重定向治疗61病 例 讨 论69总结80,抗生素降阶梯治疗的临床应用,2,目录不适当治疗的相关问题3抗生素降阶梯治疗的临床应用2,不适当治疗的相关问题,抗生素降阶梯治疗的临床应用,3,不适当治疗的相关问题抗生素降阶梯治疗的临床应用3,医院获得性肺炎和严重
2、败血症的高死亡率,重症监护病房(ICU)内最常见的严重感染包括:医院获得性肺炎(HAP)严重败血症,包括由真菌病原体(如念珠菌属)导致的败血症HAP和严重败血症都有很高的死亡率对HAP和严重败血症的不适当治疗进一步升高死亡率,Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Richards MJ et al.Crit Care Med 1999;27:887-892.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.Van der Poll T.Lancet Infect Dis 2001;1:165-17
3、4.Bernard GR et al.N Engl J Med 2001;344:699-709.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Pfaller MA et al.Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.Garnacho-Montero J et al.Crit Care Med 2003;31:2742-2751.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,4,医院获得性肺炎和严重败血症的高死亡率重症监护病房(ICU)内,起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低,Adapted wi
4、th permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.,医院死亡率(%),不适当治疗 适当治疗,p0.001,p0.001,在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低,抗生素降阶梯治疗的临床应用,5,起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低Adapted with,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna,1997,Ibrahim,2000*,Kollef,1998,Harbarth,2003*,Rello,1997,Alvarez-Lerma,1996*
5、,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbart
6、h S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles,2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,抗生素降阶梯治疗的临床应用,6,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20,治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法,*“是”意味着患者接受了此项干预疗法“否”意味着他们没有接受此项干预1.Bernard GR et al.N Engl J Med 20
7、01;344:699-709.2.Annane D et al.JAMA 2002;288:862-871.3.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率%,活化的蛋白C1,氢化可的松 2,适当抗生素治疗3,否是,31%,25%,63%,53%,63%,31%,*,抗生素降阶梯治疗的临床应用,7,治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法*“是”意味着,Adapted from Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,若干项呼吸机相关性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌
8、与不适当抗生素治疗有关。,VAP的不适当治疗%,不适当治疗与抗生素耐药密切相关,病原体出现比例,病原体,抗生素降阶梯治疗的临床应用,8,Adapted from Kollef MH.Clin I,起始适当治疗的重要性,抗生素降阶梯治疗的临床应用,9,起始适当治疗的重要性抗生素降阶梯治疗的临床应用9,适当治疗的定义,不适当治疗“.有微生物学证据的感染当已知病原体及其抗生素敏感性结果时没有接受有效的抗生素治疗”1 制定适当治疗方案时需要考虑的其他因素:1,2微生物学资料(包括缺乏预测临床疗效一致性的体外敏感性资料)单药治疗和联合治疗剂量和用药频率穿透性时机毒性产生耐药性的危险既往抗生素应用史,1.
9、Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.2.Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,10,适当治疗的定义不适当治疗 1.Kollef MH.Cl,延迟治疗也是不适当治疗:单中心VAP研究结果,在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后,ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.,%死亡率,70%,91%,38%,71%,p0.01,p=NS,抗生素降阶梯治疗的临床
10、应用,11,延迟治疗也是不适当治疗:单中心VAP研究结果在获得细菌,适时开始抗生素治疗提高生存率,在一项针对107例VAP患者的前瞻性监测研究中:130.8%(33/107)的患者接受了延迟的起始治疗(IDAAT；满足VAP的诊断标准后，治疗延迟24小时)IDAAT及非IDAAT患者的医院死亡率分别为69.7%和28.4%在一项以14,069例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究中:2住院后8小时内给予抗生素治疗以及24小时内进行血培养可以提高生存率,1.Iregui M et al.Chest 2002;122:262-268.2.Meehan TP et al.JAMA 1997;278:2
11、080-2084.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,12,适时开始抗生素治疗提高生存率在一项针对107例VAP患者的前,降阶梯治疗:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随抗生素降级治疗,抗生素降阶梯治疗的临床应用,13,降阶梯治疗:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随,降阶梯治疗,第1阶段 给予广谱抗生素治疗以改善预后(降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级，减少耐药发生，提高成本效益比,注:在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。,抗生素降阶梯治疗的临床应用,14,降阶梯治疗第1阶段 注:在某些患者中，给予附加治疗以覆,经验性广谱抗生素治疗的受益群
12、体,非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血症严重败血症(包括细菌和真菌病原体)重症社区获得性肺炎脑膜炎,抗生素降阶梯治疗的临床应用,15,经验性广谱抗生素治疗的受益群体非中性粒细胞减少的重症感染患者,选择起始适当抗生素治疗的原则,参考当地的抗菌谱以及关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的耐药:选择减少耐药发生的抗生素注意门诊抗生素治疗对于院内抗生素耐药的影响在适当情况下选择联合治疗.,Kollef MH.Drugs 2003;63;2157-2168.Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4
13、):S131-S138.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,16,选择起始适当抗生素治疗的原则参考当地的抗菌谱以及关于起始适当,起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性,抗生素降阶梯治疗的临床应用,17,起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性抗生素降阶梯,获得呼吸道病原学培养的相关问题,每个中心必须确定这样的诊断策略：在起始抗生素治疗前获得呼吸道标本.因为未获得实验室检查结果而延迟抗生素治疗是不正确的.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,18,获得呼吸道病原学培养的相关问题每个中心必须确定这样的诊断策略,呼吸道培养不总是可靠的:VAP是不均一的疾病过程,一项针对机械通气患者的单中心尸检研究(n=11
14、4)结果:1在83例被检肺组织中，40例培养结果为阳性细支气管炎和局灶支气管肺炎是以小的、散发病灶为特征VAP的不均一特性意味着呼吸道培养并不总能发现病原体，这要依赖于提取标本的部位 1,Rouby J-J et al.Am J Respir Dis 1992;146:1059-1066.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,19,呼吸道培养不总是可靠的:VAP是不均一的疾病过程一项针,近端和远端取样:定量培养不是诊断依据,近端,远端,气管内吸引(敏感性高,特异性低),BAL;PSB*(特异性高,敏感性高),病原微生物于口咽分泌物的定殖(Johanson W et al.Ann Intern Med
15、1972;77:701-706.)口咽菌群的微量吸入是诱发因素(Marik P et al.Chest 1999;115:178-183.),*BAL=支气管肺泡灌洗;PSB=保护性标本毛刷,抗生素降阶梯治疗的临床应用,20,近端和远端取样:定量培养不是诊断依据 近端远端气管内吸引,VAP的治疗目标,不要因为未获得支气管镜结果而拖延治疗延迟起始治疗导致预后不佳72/155例VAP患者的前瞻性研究(组1):不改变治疗方案:死亡率为35%支气管镜后改变治疗方案:死亡率为50%因等待培养结果而延迟治疗:死亡率为47%1*将抗生素过度使用和抗生素耐药减至最少与过度关注诊断方法相比，降阶梯治疗可以成功达
16、到这一目标2,*延迟治疗对VAP的复发和死亡率没有影响.1.Bonten MJM et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1820-1824.2.Kollef MH.Drugs 2003;63:2157-2168.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,21,VAP的治疗目标不要因为未获得支气管镜结果而拖延治疗延迟,起始适当治疗:选择抗生素治疗方案,抗生素降阶梯治疗的临床应用,22,起始适当治疗:选择抗生素治疗方案抗生素降阶梯治疗的临床,适当抗生素治疗的重要问题,药物动力学/药效学（PK/PD）药物穿透性联合治疗的作用当地耐药模式的重要性,抗生素降阶梯治疗的临床
17、应用,23,适当抗生素治疗的重要问题药物动力学/药效学（PK/PD）抗生,关于抗生素剂量 PK/PD 相互关系,剂量方案,血清药物浓度 vs.时间,吸收分布清除-代谢-排泄,感染部位的药物浓度 vs.时间,组织和其他体液中的药物浓度 vs.时间,药物动力学(PK),抗微生物效应 vs.时间,药理学或毒理学作用,药效学(PD),Adapted from Craig WA.Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,24,关于抗生素剂量 PK/PD 相互关系剂量方案,关于抗生素剂量 临床疗效的PK/PD标记物,Reprinted with permiss
18、ion from Schentag JJ et al.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl.1):S39-S46.,Cmin(谷浓度),半衰期,AUC,高于MIC时间,时间,血清浓度,Cmax(峰浓度),AUC24MIC,MIC,抗生素降阶梯治疗的临床应用,25,关于抗生素剂量 Reprinted with permiss,这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越广泛 疗效持续允许大剂量用药、延长给药间隔，同时保证疗效,关于抗生素剂量 浓度依赖杀菌作用,Craig WA.Clin I
19、nfect Dis 1998;26:1-12.,举例:氨基糖甙类氟喹喏酮类,抗生素降阶梯治疗的临床应用,26,这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度关于抗生素剂量,这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率高于MIC时间是主要的PK/PD参数血清药物浓度低于MIC后不久，大部分微生物就会再生长,关于抗生素剂量 时间依赖杀菌作用,举例:-内酰胺(青霉素,头孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)万古霉素,Craig WA.Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,27,这类抗生素的剂量方案
20、目标是优化病原体暴露于抗生素的时间关于抗,关于万古霉素:时间依赖,浓度依赖,因为它是时间依赖、浓度依赖性抗生素，所以高于病原体MIC的时间对于细菌的清除至关重要有关肺部感染的问题：穿透入肺组织的能力欠佳,Bodi M et al.Crit Care Med 2001;29(Suppl):N82-N86.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,28,关于万古霉素:时间依赖,浓度依赖因为它是时间依赖、浓度,关于联合治疗的问题,第二种药物是否有助于覆盖耐药微生物？加用第二种药物是否有助于防止耐药的发生？联合用药治疗已知病原体是否会提高临床疗效？,抗生素降阶梯治疗的临床应用,29,关于联合治疗的问题第二种药物是
21、否有助于覆盖耐药微生物？抗生素,*所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。,Trouillet J-L.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,重症VAP患者的联合治疗,明确当地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南阿米卡星万古霉素保持敏感的病原体比例最高*,抗生素降阶梯治疗的临床应用,30,*所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。,耐药对降阶梯治疗TM抗生素选择的影响,抗生素降阶梯治疗的临床应用,31,耐药对降阶梯治疗TM抗生素选择的影响抗生素降阶梯治疗的,抗生素使用与细菌耐药
22、性有关:一项前瞻性研究,在曾接受过抗生素治疗的患者中，更多的VAP病例是由耐药细菌所致,135 例VAP,*耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,鲍氏不动杆菌,嗜麦芽假单胞菌Trouillet J-L.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,%VAP 事件*,抗生素降阶梯治疗的临床应用,32,抗生素使用与细菌耐药性有关:一项前瞻性研究在曾接受过抗,三项研究发现:在一项单中心研究中，VRE发生率(54例/10,000例住院患者)上升与第三代头孢菌素(p0.001)、甲硝唑(p=0.008)和氟喹喏酮类(p=0.03)的长期使用有关1一项多中心、
23、前瞻性研究表明，暴露于含甲肟基的b-内酰胺类抗生素(头孢呋辛,头孢氨噻,头孢曲松,头孢他啶,氨曲南)有助于超广谱b-内酰胺酶(ESBL)形成(RR 3.8,CI,1.1-13.8)2在一项单中心回顾性研究中，10%(49/477)的之前分离到敏感致病菌株的病例产生了耐广谱头孢菌素的肠杆菌属菌株，原因是抗生素的使用导致I型b-内酰胺酶表达，从而产生耐药性3,抗生素使用影响细菌耐药性,VRE=万古霉素耐药的肠球菌1.Carmeli Y et al.Emerg Infect Dis 2002;8:802-807.2.Paterson D et al.Ann Intern Med 2004;140:2
24、6-32.3.Kaye KS et al.Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2628-30.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,33,三项研究发现:抗生素使用影响细菌耐药性VRE=万古霉素耐药,耐药机制:假单胞菌 和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,外排泵系统(Mex B),亚胺培南和美罗培南在此进入,美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出,外排泵系统排出通道(OprM),外膜,外周胞质,连接体脂蛋白(Mex A),细胞质膜,膜孔蛋白,抗
25、生素降阶梯治疗的临床应用,34,耐药机制:假单胞菌 和外排泵Adapted with p,抗生素使用原则,开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗机构的特异性.起始抗生素的选择应当避免近期使用过的药物.,Rello J et al.Crit Care Med 2003;31:2544-2551.Sandiumenge A et al.Intensive Care Med 2003;29:876-83.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,35,抗生素使用原则开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗,耐药的临床相关考虑,多克隆株流行病学 常与抗生素的使用有关单一菌株流行病学 可能容易被感染控
26、制措施所控制,Rahal J et al.Clin Infect Dis 2002;34:499-503.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,36,耐药的临床相关考虑多克隆株流行病学 常与抗生素的使用有关,多克隆株流行病学导致耐药,一项单中心、为期2年的、以内科和外科住院患者为对象的研究采用治疗指南来限制头孢菌素的使用1主要终点为CAZ耐药的克雷伯菌定殖和感染的发生率1头孢菌素的使用率降低80%，其相关结果为：全医疗中心的CAZ耐药的克雷伯菌减少44%(p0.01)ICU和外科ICU的CAZ耐药的克雷伯菌分别减少71%和88%(p0.001)亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌菌株仍对b-内酰胺、喹诺酮、氨基
27、糖甙类敏感需要针对单一菌株流行病学施加感染控制措施1,2,CAZ=头孢他啶1.Rahal J et al.JAMA 1998;280:1233-1237.2.Rahal J et al.Clin Infect Dis 2002;34:499-503.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,37,多克隆株流行病学导致耐药 一项单中心、为期2年的、以内科和外,单一菌株流行病学导致耐药,来自布鲁克林15家医院的体外研究结果表明:头孢菌素的使用与不动杆菌属的多重耐药克隆株的产生有关核糖分型显示一种菌株占所有分离株的62%，而且来自15家医院的患者都可以分离到。这说明感染控制是此问题的源头提高感染控制是解决单一菌
28、株爆发流行的重要组成部分,Landman D et al.Arch Intern Med 2002;162:1515-1520.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,38,单一菌株流行病学导致耐药 来自布鲁克林15家医院的体外研究结,喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制,发表的资料证实:氟喹喏酮类(而不是碳青霉烯类)选择的铜绿假单胞菌nfxc(mexT)突变株具备以下特点:(1)MexEF-OprN 外排泵上调(2)OprD(通透性下降)下调氟喹喏酮的使用同时导致对氟喹喏酮和碳青霉烯的耐药,Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,抗生素降阶梯治疗的临床应用
29、,39,喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制发表的资料证实:Livermo,改善抗生素使用，减少耐药,了解当地的耐药情况既往抗生素治疗史的影响尽快开展适当治疗应用正确抗生素的适当剂量适当情况下采用联合治疗控制抗生素使用计划(例如：限制使用权)抗生素循环使用(例如：抗生素轮换使用)降阶梯以及停止治疗缩短疗程抗生素异质性(例如：使用不同的抗生素),抗生素降阶梯治疗的临床应用,40,改善抗生素使用，减少耐药了解当地的耐药情况抗生素降阶梯治疗的,阳性或阴性培养的降阶梯治疗,抗生素降阶梯治疗的临床应用,41,阳性或阴性培养的降阶梯治疗抗生素降阶梯治疗的临床应用41,降阶梯治疗,第1阶段 应用广谱抗生素改善预后
30、(降低死亡 率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,注:在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。,抗生素降阶梯治疗的临床应用,42,降阶梯治疗第1阶段 注:在某些患者中，给予附加治疗以覆,降阶梯治疗的总原则,确定致病微生物，了解它的敏感性；认识现有微生物学支持系统的局限性(例如，收到抗菌谱的时间)以致病微生物敏感性报告为依据，评价并修正起始抗生素选择根据起始治疗方案为患者带来的病情改善做出决策根据患者因素和临床反应使疗程个体化,Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med 20
31、00;162:505-511.Dennesen PJW et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,43,降阶梯治疗的总原则确定致病微生物，了解它的敏感性；认识现有微,重症HAP患者的治疗建议,*MRSA所致1.American Thoracic Society.AJRCCM 1996;153:1711-1725.2.Wunderink RG et al.
32、Chest 2003;1789-1797.,HAP(重症)1,2*,氨基糖甙或环丙沙星+抗假单胞菌药物 抗MRSA的万古霉素或linezolid,建议,抗生素降阶梯治疗的临床应用,44,重症HAP患者的治疗建议*MRSA所致HAP(重症)1,降阶梯治疗的临床应用:HAP患者的治疗方法,培养阳性患者(非高耐药病原体),培养阴性患者,分离到高耐药、高毒力微生物的患者*,*例如：铜绿假单胞菌,抗生素降阶梯治疗的临床应用,45,降阶梯治疗的临床应用:HAP患者的治疗方法培养阴性患者,FOB=光导纤维;PSB=保护性标本毛刷;PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值Based on the autopsy
33、 study of Kirtland SH.Chest 1997;112:445-457.,气管吸出物具有良好的阳性预测值,病原学培养在诊断和更改治疗方案中的作用以肺实质培养分离到的病原体为基准,抗生素降阶梯治疗的临床应用,46,FOB=光导纤维;PSB=保护性标本毛刷;气管吸出,Based on the autopsy study by Kirtland SH.Chest 1997;112:445-457.,无菌肺实质,无菌肺实质促进抗生素治疗决策,FOB=光导纤维;PSB=保护性标本毛刷;PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值,抗生素降阶梯治疗的临床应用,47,Based on the a
34、utopsy study by,气管内吸出物阴性培养的用途,阴性培养可以提供重要信息.如果气管内病原体定性培养结果为阴性，那么VAP有可能不成立，除非患者曾于近期接受过抗生素治疗。定性培养通常能鉴定介入检查方法所发现的微生物1-3根据一项VAP患者的前瞻性临床研究结果,“有病原体显著生长的培养数量依赖于既往抗生素治疗史,在进行微生物学检查前72 小时内曾接受抗生素治疗的患者，其阳性培养数量最低”4,1.Cook D,Mandell L.Chest 2000;117:195S-197S.2.Grossman RF et al.Chest 2000;117:177S-181S.3.Ewig S e
35、t al.Thorax 2002;57:366-371.4.Ruiz M et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:119-125.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,48,气管内吸出物阴性培养的用途阴性培养可以提供重要信息.1.C,72小时前进行的抗生素治疗不影响支气管镜的准确性,一项研究将VAP患者(n=52)分成以下几类：支气管镜前未使用抗生素、24小时内使用抗生素，或72小时前使用抗生素。结果为：24小时内接受抗生素治疗患者的培养通常为阴性，原因可能是治疗取得成功，而不是说没有感染 如果患者在72小时前接受抗生素治疗，那么假阴性少见。这种情况下，阴性培
36、养可以指导降阶梯治疗虽然对于24小时内接受抗生素治疗的患者，诊断试验*阈值应当降低，但是不论是24小时内、或是72小时前接受抗生素治疗的患者，支气管镜均有良好的敏感性,*支气管镜,PSB,支气管肺泡灌洗Souweine B et al.Crit Care Med 1998;26:236-244.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,49,72小时前进行的抗生素治疗不影响支气管镜的准确性一项研究将,对于重症HAP患者:2-3天后，基于临床反应和培养结果，可以考虑单药治疗“如果未分离到铜绿假单胞菌、耐药不动杆菌属或MRSA，而且患者病情正在改善，那么换用单药治疗是恰当的.”*,*注:如果患者有既往抗生素治
37、疗史，那么应当考虑有抗生素耐药的可能性.American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1711-1725.,美国胸科协会指南推荐:使用单药治疗,抗生素降阶梯治疗的临床应用,50,对于重症HAP患者:*注:如果患者有既往抗生素治疗史，那,临床肺部感染评分(CPIS),医院内获得性肺炎诊断的金标准不存在CPIS不能证实肺炎的诊断，但是对于有发热及肺部浸润的患者，CPIS可以用于治疗方案的修正,Pugin J et al.Am Rev Respir Dis 1991;143:1121-1129.Singh N et al.A
38、m J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,51,临床肺部感染评分(CPIS)医院内获得性肺炎诊断的金标准不存,计算CPIS*的参数,体温(C)血白细胞/mm3气管分泌物氧合水平 PaO2FIO2 mmHg胸部影像学肺部浸润的进展气管吸出物培养,*有多种版本，总体上都包括部分或全部上面所列举的参数,Pugin J et al.Am Rev Respir Dis 1991;143:1121-1129.Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.,抗生素降阶梯
39、治疗的临床应用,52,计算CPIS*的参数 体温(C)*有多种版本，总体上都,连续CPIS评估确定VAP预后,在一项针对机械通气患者的前瞻性、观察性、多中心研究中，CPIS有助于确定VAP预后.,未生存者,未生存者,生存者,*全部 VAP-3 vs.VAP:p 0.001*VAP+3 SU vs.NS:p=0.0083*VAP+5 SU vs.NS:p=0.0051,SU=生存者NS=未生存者,Adapted wtih permission from Luna CM et al.Crit Care Med 2003;31:676-682.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,53,连续CPIS评估确定
40、VAP预后在一项针对机械通气患者的前瞻性,PaO2/FIO2:单中心、前瞻性VAP研究证实与预后相关性最佳,ATB=抗生素Adapted with permission from Luna et al.Crit Care Med 2003;31:676-682.,*p=0.236,*p=0.018,适当ATB不适当 ATB;p0.05,适当 ATB不适当 ATB;p=0.002,抗生素降阶梯治疗的临床应用,54,PaO2/FIO2:单中心、前瞻性VAP研究证实与预后相,来自一家ICU的27例VAP患者的研究结果表明：所有病例的起始经验治疗都是适当治疗(即使肠球菌 和铜绿假单胞菌是67%的病例的
41、感染病原体).主要结果:对VAP治疗方案的临床反应出现于前6天内 获得性细菌定殖，主要为耐药病原体，例如铜绿假单胞菌或肠球菌，通常发生在第2周，而且常常是感染复发的前奏 革兰氏阴性细菌在气管内的持续定殖是有可能存在的，虽然它们对抗生素敏感结论:对于VAP患者，7天抗生素疗程是足够的,长期抗生素治疗缺乏微生物学利益,Dennesen PJW et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,55,来自一家ICU的27例VAP患者的研究结果表明：所有病例的起,VAP缓解,一项针对27例VAP患者的前瞻性、单中心ICU
42、研究结果表明：感染参数随着时间而改善,Dennesen PJW et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.,白细胞计数,体温 oC,PaO2/FIO2,12.9,14.2,8(6),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,天数,抗生素降阶梯治疗的临床应用,56,VAP缓解一项针对27例VAP患者的前瞻性、单中心ICU研究,应用临床指南、短疗程治疗VAP,Ibrahim EH et al.Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,来自进行气管吸出物或支气管培养的被临床诊断为VAP患者的前瞻性、协议
43、研究结果(N=102)前一阶段:由每个治疗医生制定治疗方案(n=50).后一阶段:VAP患者接受根据治疗指南制定的抗生素治疗方案，采用万古霉素、亚胺培南/环丙沙星对铜绿假单胞菌和MRSA进行经验性治疗(根据当地敏感性资料选择)(n=52).24-48小时后针对每个培养结果修正治疗方案，7天后停止治疗，除非临床情况不允许。,采用治疗指南后:死亡率、ICU或住院时间相似继发VAP发生率低(p=0.03).,抗生素降阶梯治疗的临床应用,57,应用临床指南、短疗程治疗VAPIbrahim EH et a,完善降阶梯治疗:减少第二次VAP事件,*p0.001,*p=0.03,平均 APACHE II=2
44、5.6,平均 CPIS=6.7,“前”=应用指南前;“后”=应用指南后.指南包含了对耐药铜绿假单胞菌和MRSA的覆盖.Adapted from Ibrahim EH et al.Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,一项单中心、前瞻性VAP患者临床研究表明，采用临床指南要求的7天疗程可以增加起始适当抗生素治疗，缩短疗程。,死亡率,*,*,事件数量,*,%患者比例,天数,天数,%死亡率,58,抗生素降阶梯治疗的临床应用,58,完善降阶梯治疗:减少第二次VAP事件*p0.001,比较VAP*的短疗程、长疗程治疗,一项以401例VAP患者为研究对象的前瞻性、多中心、随机、
45、双盲研究评价了8天(n=197)及15天(n=204)抗生素治疗，结果发现：在接受起始经验性治疗的患者中，8天及15天治疗方案组的临床疗效(死亡率,复发,不使用抗生素的天数)相似多重耐药病原体更多见于15天治疗方案组的复发病例中8天治疗方案组较少使用抗生素(p0.001)在非发酵革兰氏阴性杆菌感染患者中，短疗程治疗组有较高的复发率,*非免疫抑制患者.Chastre J et al.JAMA 2003;290:2588-2598.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,59,比较VAP*的短疗程、长疗程治疗一项以401例VAP患者为研,总结:可行的降阶梯治疗方案以发表的报告为依据,有发热和肺部感染的ICU
46、患者,起始培养阴性患者,可以进行单药治疗,疗程 7-8天2-4*,根据临床反应决定疗程，可以为10-14天4,临床反应良好的起始适当治疗,外科患者,第0、3天 CPIS 6*,第3天停止治疗的可能性 1,*保证肺部感染的临床可能性低，无肺外感染证据*排除诸如 MRSA、铜绿假单胞菌、或不动杆菌 的病原体*如果培养出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根据体外敏感试验进行治疗。如果培养出的微生物不是致病因子或者培养结果为阴性，那么采用亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他佐巴坦、头孢吡肟、环丙沙星或大剂量左氧氟沙星单药治疗。,临床怀疑肺部感染,起始培养结果为非发酵革兰氏阴性杆菌的患者,肺部/肺外感染的
47、可能性低。这仅是观点，没有循证医学证据。,培养前无抗生素(ATB)治疗史或 ATB 72 hr,培养前无抗生素(ATB)治疗史或 ATB 72 hr,起始培养为阳性且为非高耐药病原体的患者*,1.Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511;2.Ibrahim EH et al.Crit Care Med 2001;29:1109-1115;3.Dennesen PJW et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375;4.Chastre J et al.JAMA 2003;
48、290:2588-2598.,抗生素降阶梯治疗的临床应用,60,总结:可行的降阶梯治疗方案有发热和肺部感染的起始培养阴性患者,特殊情况:念珠菌血液感染的重定向治疗,抗生素降阶梯治疗的临床应用,61,特殊情况:念珠菌血液感染的重定向治疗抗生素降阶梯治疗的临,不适当治疗增加血液感染患者的死亡率,Adapted from Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.,医院死亡率(%),p0.001,念珠菌属引起的血液感染是ICU患者不适当治疗的危险因素,62%,28%,抗生素降阶梯治疗的临床应用,62,不适当治疗增加血液感染患者的死亡率Adapted from,医
49、院内念珠菌血症:死亡率,Wey SB et al.Arch Intern Med 1988;148:2642-2645.Gudlaugsson O et al.Clin Infect Dis 2003;37:1172-1177.,病例组对照组,38%,0,10,20,30,40,50,60,70,1997 2001,49%,1,2,57%,19%,61%,12%,N=88对,N=108对,爱荷华大学念珠菌血症的历史观察,%,%,抗生素降阶梯治疗的临床应用,63,医院内念珠菌血症:死亡率Wey SB et al.,确定念珠菌感染高危患者的危险因素,中性粒细胞减少症 免疫抑制治疗腹部手术 长期广谱
50、抗生素治疗胃肠外营养 中心静脉置管机体内念珠菌定殖部位超过两个,抗生素降阶梯治疗的临床应用,64,确定念珠菌感染高危患者的危险因素中性粒细胞减少症 抗生素降阶,念珠菌感染的地区变异性:SENTRY计划(1997-1999)*,*临床分离株来自血液感染患者,种属鉴定在体外完成;*N值指念珠菌分离株的数量Pfaller MA et al.J Clin Microbiol 2001;39:3254-3259.,白色念珠菌光滑念珠菌近光滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌其他念珠菌属,抗生素降阶梯治疗的临床应用,65,念珠菌感染的地区变异性:SENTRY计划(1997-1,非白色念珠菌血液感染增多,*全部病原
