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1、抗病毒药医学知识宣讲,抗病毒药医学知识宣讲,抗病毒药 治疗流感病毒药物 治疗疱疹病毒药物 治疗艾滋病的抗HIV药 治疗肝炎病毒的药物,内容提要,2,抗病毒药医学知识宣讲,抗病毒药 内容提要肝炎病毒艾滋病毒疱疹病毒流感病毒2抗病毒药,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。,病毒及其
2、复制繁殖,3,抗病毒药医学知识宣讲,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒及其复制繁殖3抗病毒药医学知,病毒侵入人体的过程,合成病毒核酸蛋白质,病毒颗粒装配成熟(assembly),合成核酸多聚酶,病毒脱壳(uncoating),病毒吸附侵入(attachment&penetration),从细胞内释放(release),4,抗病毒药医学知识宣讲,病毒侵入人体的过程合成病毒病毒颗粒合成病毒脱壳(uncoat,一、抗流感病毒药,利巴韦林,神经氨酸酶,血凝素,5,抗病毒药医学知识宣讲,一、抗流感病毒药利巴韦林金刚烷胺奥司他韦抑制阻断M2蛋白选择,可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，干扰病毒
3、进入细胞，也可改变血凝素的构型而抑制病毒装配。主要抑制甲型流感病毒。金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。口服易吸收，体内分布广，鼻部分泌物及唾液中药物浓度接近血药浓度，原形从尿中排泄,金刚烷胺和金刚乙胺,6,抗病毒药医学知识宣讲,金刚烷胺和金刚乙胺6抗病毒药医学知识宣讲,主要用于预防和治疗甲型流感病毒感染，对乙型病毒感染无效。必须在发病后24-48小时内服用，否则无效。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。停药后消失。动物实验有致畸作用。,7,抗病毒药医学知识宣讲,7抗病毒药医学知识宣讲,药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒
4、的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。预防和治疗病毒性流感。最多见不良反应为恶心和呕吐。,奥司米韦（oseltamivir）扎那米韦（zanamivir）,8,抗病毒药医学知识宣讲,药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，,利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。,利巴韦林（ribavirin）,9,抗病毒药医学知识宣讲,利巴韦林是一种人工
5、合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。利巴,二、治疗疱疹病毒药物,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。,10,抗病毒药医学知识宣讲,二、治疗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒（herpes,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1 and HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)主要引起皮肤黏膜感染，包括口腔和眼角膜溃疡等病损。巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、疱疹病毒6型和7型，主要引起全身性潜伏感染。EB病毒(
6、Epstein-Barrvirus，EBV)可引起传染性单核细胞增多症。疱疹病毒8型(HHV-8)与艾滋病的卡波西瘤有关。,11,抗病毒药医学知识宣讲,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）,碘苷又名疱疹净，为碘化胸苷嘧啶衍生物，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长。本品全身应用毒性大（严重的骨髓抑制、致畸胎、致突变、肝脏毒性），临床仅限于局部用药，治疗眼部（疱疹性角膜炎）或皮肤疱疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),12,抗病毒药医学知识宣讲,碘苷又名疱疹净，为碘化胸苷嘧啶衍生物，竞争性抑制胸苷酸合成酶,核苷类抗
7、DNA病毒药物，是目前常用的单纯疱疹病毒药物，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，与DNA末端连结，阻断病毒的DNA合成。与HSV的胸苷激酶有高度亲和力，对病毒复制有高度选择性抑制，对宿主细胞影响较少。,阿昔洛韦（acyclovir）,13,抗病毒药医学知识宣讲,核苷类抗DNA病毒药物，是目前常用的单纯疱疹病毒药物，对乙,口服吸收差，易透过生物膜，尤其易透入眼内。为单纯疱疹病毒感染的首选药，在免疫缺陷和免疫抑制患者，可预防HSV、水痘、带状疱疹病毒感染；与干扰素联合用于乙型肝炎。不良反应
8、较少，局部应用可引起轻微疼痛。静脉滴注漏出血管可导致局部炎症或溃疡。肾功能减退患者慎用。,14,抗病毒药医学知识宣讲,口服吸收差，易透过生物膜，尤其易透入眼内。14抗病毒药,伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,伐昔洛韦(valacyclovir),15,抗病毒药医学知识宣讲,伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，,更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，
9、约为阿昔洛韦的100倍。口服生物利用度仅为6%-9%,多静脉给药骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。防治免疫缺陷和免疫抑制患者的CMV视网膜炎。,更昔洛韦(ganciclovir),16,抗病毒药医学知识宣讲,更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病,阿糖腺苷(vidarabine),阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻对HSV聚合酶的抑制作用大于对细胞DNA聚合酶的抑制作用水溶性差，形成阿糖腺苷单磷酸后用于静脉及肌肉注射。,17,抗病毒药医学知识宣讲,阿糖腺苷(
10、vidarabine)阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿,广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治疗用于HSV引起的脑炎、新生儿HSV感染及免疫缺陷患者的水痘和带状疱疹病毒感染，但不如阿昔洛韦安全有效，局部用于HSV角膜炎不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；剂量相关胃肠道反应等；动物致畸致突变，孕妇婴儿禁用。,18,抗病毒药医学知识宣讲,广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的,目前，选择性抗HIV药主要有四类：1.入胞抑制药2.逆转录酶抑制药核苷类(NRTIs)非核苷类(N NRTIs)3.整合酶抑制药4.蛋白酶抑制药(protease
11、inhibitors，PIs),三、抗HIV 药,19,抗病毒药医学知识宣讲,目前，选择性抗HIV药主要有四类：三、抗HIV 药32415,（一）入胞抑制药(entryinhibitors),包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。,马拉韦罗,西夫韦肽,恩夫韦地,20,抗病毒药医学知识宣讲,（一）入胞抑制药(entryinhibitors)包括膜融合,恩夫韦地（enfuvrtide）,能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，推荐用于抢救治疗。【
12、不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲 乏，也可产生抑郁。皮肤注射部位反应 的患者高达98%,21,抗病毒药医学知识宣讲,恩夫韦地（enfuvrtide）能与HIV-1病毒转,西夫韦肽（sifuvirtide）,中国研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制药，西夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，并具有低耐药性和低毒副作用的特点，是一个值得关注的国产抗HIV新药物。西夫韦肽2006年获得美国专利授权，按研究进度，预期可望在2013年在中国上市。,22,抗病毒药医学知识宣讲,西夫韦肽（sifuvirtide）中国研制的抑制HIV膜蛋白,马拉韦罗（maraviroc）,
13、【作用机制】阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。,23,抗病毒药医学知识宣讲,马拉韦罗（maraviroc）【作用机制】阻断HIV-1的g,（二）逆转录酶抑制药,24,抗病毒药医学知识宣讲,（二）逆转录酶抑制药24抗病毒药医学知识宣讲,NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine
14、)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,非核苷逆转录酶抑制剂,25,抗病毒药医学知识宣讲,NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如
15、去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC),核苷逆转录酶抑制剂,26,抗病毒药医学知识宣讲,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物,ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。模拟天然的二脱氧核苷底物，进入细胞后被磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制RNA逆转录酶活性，作用于HIV复制早期，抑制病毒DNA合成并终止DNA链的延伸。口服吸收快，亲脂性高，能穿透血脑屏障。,齐多夫定（ZDV）,27,抗病毒药医学知识宣讲,ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。齐多夫定,治疗HIV感染的首选药，用于艾滋病及重症艾滋病相关症候群，可减轻或缓解AIDS相关症状，降低死亡率及机
16、会性感染。不良反应多。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,28,抗病毒药医学知识宣讲,治疗HIV感染的首选药，用于艾滋病及重症艾滋病,是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。,扎西他滨,29,抗病毒药医学知识宣讲,是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有,为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联
17、合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。,司他夫定,30,抗病毒药医学知识宣讲,为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均,是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,拉米夫定,31,抗病毒药医学知识宣讲,是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免,能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于HI
18、V-1感染的治疗。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。,去羟肌苷,32,抗病毒药医学知识宣讲,能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。去羟肌苷,（三）HIV整合酶抑制药,HIV整合酶的作用：HIV病毒入侵宿主细胞后，首先将两条RNA链（自带的）逆转录为两条互补的DNA链（HIV病毒为RNA病毒），然后该酶才会发生作用。该酶与DNA连接酶作用类似，可以使病毒DNA与宿主细胞DNA分子之间脱水缩合，从而连接成为一体，为下一步的转录和翻译，即复制病毒自己做好准备。,33,抗病毒药医学知识宣讲,（三）HIV整合酶抑制药HIV整合酶的作用：
19、33抗病毒,雷特格韦（raltegravir）抑制的HIV整合酶为HIV病毒复制的关键酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病毒的产生，从而抑制病毒复制。适用于对其他抗HIV高效联合治疗有多重耐药性的成年患者，必须与其他HIV敏感的药物联合应用。可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。,34,抗病毒药医学知识宣讲,雷特格韦（raltegravir）34抗病毒药医学知,（四）蛋白酶抑制剂(PIs),HIV蛋白酶主要作用：是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白
20、酶、整合酶、逆转录酶)61。虽然在体内抑制这种酶的活性，其子代病毒仍会产生，但却是不成熟和不具传染性的。因此抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒进一步感染。,35,抗病毒药医学知识宣讲,（四）蛋白酶抑制剂(PIs)HIV蛋白酶主要作用：35抗,利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安谱那韦(amprenavir),36,抗病毒药医学知识宣讲,利托那韦(ritonavir)36抗病毒药医学知识宣讲,对HIV-1和HIV-2天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制HIV蛋白酶以致该酶不能加工多聚蛋白，从而不能产生形态成熟的H
21、IV颗粒。由于该颗粒仍处于不成熟阶段，故HIV细胞之间的蔓延减缓。据此阻止发生新的感染病灶，并延缓疾病的进展。口服吸收好，它能拮抗所有HIV实验病毒株，同时具有抗齐多夫定敏感株或耐药病毒株的作用。,利托那韦,37,抗病毒药医学知识宣讲,对HIV-1和HIV-2天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制,用于与抗逆病毒核苷类似物联合用于治疗HIV-1感染的晚期或进展性免疫缺陷患者。本品对HIV蛋白酶有选择性亲和作用，其抗人天门冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。,38,抗病毒药医学知识宣讲,用于与抗逆病毒核苷类似物联
22、合用于治疗HIV-1感染的晚期或进,（五）抗HIV复方制剂,治疗HIV经常长期联合用药，复方制剂可每次一片，用药12次/天，给药方便，病人依从性好。目前复方制剂药物：可比韦（拉米夫定/齐多夫定）克拉曲拉（洛匹那韦/利托那韦）依帕徐康（阿巴卡韦/拉米夫定）三协唯（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定）曲凡达（恩曲他滨/替诺福韦/）阿曲派拉（恩曲他滨/替诺福韦/依非韦伦）,39,抗病毒药医学知识宣讲,（五）抗HIV复方制剂 治疗HIV经常长期联合,四、抗肝炎病毒药物,40,抗病毒药医学知识宣讲,四、抗肝炎病毒药物 40抗病毒药医学知识宣讲,抗病毒药医学知识宣讲培训课件,Slide 5,4 million,
23、HBsAg+,HIV,HBV,350-400 million,35-40 million,3.5-4 million,Hepatitis B Virus,Overlapping HIV and HBV Epidemics,42,抗病毒药医学知识宣讲,Slide 54 millionHBsAg+HIVHBV35,HBV Disease Progression,Chronic Infection,Cirrhosis,Death,Liver Failure,Liver Cancer(HCC),Liver Transplantation,Hepatitis B Virus,43,抗病毒药医学知识宣讲,
24、HBV Disease Progression Ch,Poor Survival in HBV-Related Cirrhosis,1.Weissberg JI,et al.Ann Intern Med.1984;101:613.2.De Jongh FE,et al.Gastroenterology.1992;103:1630.,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,Cirrhosis1(n=130),Decompensated Cirrhosis2(n=21),14%,55%,Patients Surviving(%),Years,0,Hepatitis B Virus,
25、44,抗病毒药医学知识宣讲,Poor Survival in HBV-Related C,45,45,抗病毒药医学知识宣讲,4545抗病毒药医学知识宣讲,干扰素 是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。,46,抗病毒药医学知识宣讲,干扰素 46抗病毒药医学知识宣讲,干扰素是具有广谱抗病毒活性的药物。干扰素进入人体后，可以激活细胞的干扰素基因，主要编码合成三种抗病毒
26、蛋白：（1）25寡腺苷酸合成酶，以激活细胞内核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）25磷酸二酯酶，可以除去运载核糖核酸的末端，从而抑制蛋白质转译的过程。（3）蛋白激酶，可以使得蛋白转译的起始因子a亚单位磷酸化，从而抑制蛋白质的合成。,47,抗病毒药医学知识宣讲,干扰素是具有广谱抗病毒活性的药物。干扰素进入人体后，可以激活,乙型肝炎患者免疫功能低下或免疫功能耐受，患者的自身免疫功能不能有效清除乙肝病毒，导致病毒在机体内不断繁殖。如果病毒在体内处于静止状态，没有持续复制，但是乙肝病毒仍然会不断损伤肝脏。干扰素可以增强机体的免疫功能，加强体内自然杀伤细胞核辅助性T细胞作用，可以间接抗病毒。,48,抗病
27、毒药医学知识宣讲,48抗病毒药医学知识宣讲,PEG化干扰素 PEG化是重组蛋白药物修饰的重要手段和趋势，分为单一PEG化和多点PEG化，通过降低血浆清除率和降解率以及受体介导的摄入而达到长效目的，同时屏蔽抗原表位提高药物的安全性。,49,抗病毒药医学知识宣讲,PEG化干扰素 49抗病毒药医学知识宣讲,*P 0.001,0,10,20,30,40,50,60,80,28%,69%*,70,End of treatment,Sustained,39%*,19%,Response(%),Standard Interferon vs.Pegylated Interferon,*Intent-to-tr
28、eat population,50,抗病毒药医学知识宣讲,*P 0.001010203040506,%of Patients,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Genotype 1,Genotype 2,3,n=285,n=298,37%,21%,46%,n=145,n=145,n=140,61%,45%,76%,n=69,PEG alone vs.IFN+RBV vs.PEG+RBVSustained Virologic Response by Genotype,PEG-IFN-2a+PlaceboIFN-2b+RBV PEG-IFN-2a+RBV,51,抗病毒药医学知识宣
29、讲,%of Patients01020304050607080,核苷类抗肝炎病毒药,本类药有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBV DNA 聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。,52,抗病毒药医学知识宣讲,核苷类抗肝炎病毒药本类药有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比,拉米夫定（lamivuding，3TC）,在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。对HBV和HIV
30、病毒感染治疗较好的效果。适用于慢性乙型肝炎患者，年龄16岁或以上，HBV DNA阳性，ALT增高，胆红素低于50mol/L的患者。剂量为100mg/d，疗程至少1年，根据应答情况延长用药，直至完成应答后6个月。,53,抗病毒药医学知识宣讲,拉米夫定（lamivuding，3TC）在细胞内由细胞激酶磷,大纲要求,1广谱抗病毒药 利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用。2抗RNA病毒药 齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用。3抗DNA病毒药 阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及 临床应用。,54,抗病毒药医学知识宣讲,大纲要求1广谱抗病毒药54抗病毒药医学知识宣讲,谢 谢！,55,抗病毒药医学知识宣讲,谢 谢！55抗病毒药医学知识宣讲,
