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1、抗癫痫药和抗惊厥药,抗癫痫药和抗惊厥药,优选抗癫痫药和抗惊厥药,优选抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。病因：,癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神,EEG（electroencephalogram）,EEG（electroencephalogram）,一、局限性发作1.单纯局限性发作2.复合性局限性发作（精神运动性）,癫痫分型：见表12-1(p125),一、局限性发作癫痫分型：见表12-1(p125),抗癫痫药和抗惊厥药新版课件,二、全身
2、性发作 1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作 3.强直-阵挛性发作(大发作)4.癫痫持续状态,二、全身性发作 1.失神性发作（小发作）,VPA、TPM、CPZ-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化胶原代谢改变引起结缔组织增生所致氯硝西泮（ClonazepamCZP)VPA、类固醇、LTG高浓度时增强GABA的作用VPA、CBZ、TPM、LTG、OXC抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。VPA、TPM、CPZ25-34(初用药)VPA、类固醇、LTG苯巴比妥（Phenobarbit
3、onePB)引起离子通道结构和功能异常静脉注射过快引起心律失常 血压下降LEV、TPM、CZP选择性阻断T型Ca2+通道根据临床用途药物分为：2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。,大发作,小发作,精神运动性发作,脑电图,VPA、TPM、CPZ大发作小发作精神运动脑电图,各种病因,基因表达异常,神经递质或调质异常,引起离子通道结构和功能异常,离子异常跨膜运动,神经元异常放电,神经元间的扩布,引起癫痫的发作,各种病因基因表达异常神经递质或调质异常引起离子通道结构和功能,1.通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电 2.作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散,现有抗癫痫药的
4、作用：,现有抗癫痫药的作用：,剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量高浓度时增强GABA的作用失神性发作（小发作）2.定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、GBP、PHT托吡酯（TopiramateTPM)作用于突出后膜的GABA受体，增加Cl-内流，导致膜超极化。-半衰期较长，每日服药次数少托吡酯（TopiramateTPM)选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：CZP、VPA、TPM、LTG25-34(初用药)治疗局限性发作和大发作的药物2.胶原代谢改变引起结缔组织增生所致-半衰期较长，每日服药次数少VPA、类固醇、LTGC
5、BZ、OXC、PB、GBP口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异 强碱性（pH=10.氯硝西泮（ClonazepamCZP)-无活性代谢产物引起离子通道结构和功能异常,发展过程：1857年溴化物 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠,常用药物,剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量发展过程：,1.治疗局限性发作和大发作的药物2.治疗失神性发作的药物3.广谱抗癫痫药物4.发展阶段中的药物,根据临床用途药物分为：,1.治疗局限性发作和大发作的药物2.治疗失神性发作的药物,苯妥英钠（phenytoin sodium）为二苯乙内酰脲的钠盐,苯妥英
6、钠（phenytoin sodium）为二苯乙内酰脲,【药理作用机制】,苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触、突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）有关。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。,PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。,【药理作用机制】PTP是指反复,阻断电压依赖性钙通道 抑制钙调素激酶的活性 选择性阻断PTP的形成,细胞膜稳定作用：,阻断电压依赖性钠通道,高浓度时增强GABA的作用,阻断电压依赖性钙通道 抑制钙调素
7、激酶的活性 选,口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异 强碱性（pH=10.4）,【体内过程】,口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著,1.抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药。2.治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。3.抗心律失常,【临床应用】,1.抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药。2.治疗中枢疼,【不良反应】,1.与剂量有关的毒性反应,静脉注射过快引起心律失常 血压下降口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。,【不良反应】1.与剂量有关的毒性
8、反应静脉注射过快引起心律,2.慢性毒性反应,齿龈增生 胶原代谢改变引起结缔组织增生所致,加速维生素D代谢,2.慢性毒性反应齿龈增生加速维生素D代谢,3.过敏反应,皮肤瘙痒、皮疹粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。用药期间定期作血常规和肝功能检查。,3.过敏反应皮肤瘙痒、皮疹,3.其他反应,妊娠早期服药偶致畸外周神经炎、多毛症、叶酸缺乏症久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态,3.其他反应妊娠早期服药偶致畸,抑制Na+-K+-ATP酶-半衰期较长，每日服药次数少CZP、VPA、TPM、LTG-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化抑制Na+通道和L型Ca2+通道3.定期做神经系
9、统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度-生物利用度完全且稳定理想的抗癫痫药的药代动力学特征VPA、TPM、CPZ理想的抗癫痫药的药代动力学特征VPA、TPM、CPZ引起离子通道结构和功能异常癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。乙琥胺（EthosuximideESM)高浓度时增强GABA的作用临床应用：失神小发作(首选)不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。治疗局限性发作和大发作的药物2.抑制GABA转
10、氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。对各种类型的癫痫发作有效对失神小发作的疗效优于乙琥胺对全身性肌强直性-阵挛性发作有效 混合型发作的首选药CBZ、OXC、PHT、GBP替加宾（TiagabineTGB)肌阵挛性发作 3.,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。,【药物相互作用】,抑制Na+-K+-ATP酶 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加,苯巴比妥（鲁米那）,药理作用 抑制病灶的异常放电，又阻止异常放电的扩散。,苯巴比妥（鲁米那）药理作用,1.作用于突出后膜的GABA受体，增加Cl-内流，导致膜超极化。2.阻止前膜对Ca2+的摄取，减少兴奋
11、性神经递质谷氨酸的释放。,作用机制,苯巴比妥,1.作用于突出后膜的GABA受体，增加Cl-内流，,临床应用：大发作，持续状态,苯巴比妥,临床应用：苯巴比妥,乙琥胺（ethosuximide）,治疗失神性发作的药物,乙琥胺（ethosuximide）治疗失神性发作的药物,作用及作用机制,选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：选择性阻断T型Ca2+通道 抑制Na+-K+-ATP酶 抑制GABA转氨酶,乙琥胺,作用及作用机制选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：,临床应用：失神小发作(首选)不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者
12、可发生再生障碍性贫血。,乙琥胺,临床应用：失神小发作(首选)不良反应：副作用有嗜睡、,丙戊酸钠（sodium valproate）,广谱抗癫痫药物,丙戊酸钠（sodium valproate）广谱抗癫痫,突触后抑制,丙戊酸钠,（+）,（）,（）,突触后抑制GABA转氨酶代谢谷氨酸脱羧酶再摄取转运体丙戊酸钠,1.抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道3.作用于K+通道？,【作用及机制】,丙戊酸钠,1.抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA,对各种类型的癫痫发作有效对失神小发作的疗效优于乙琥胺对
13、全身性肌强直性-阵挛性发作有效 混合型发作的首选药,【临床应用】,丙戊酸钠,对各种类型的癫痫发作有效对失神小发作的疗效优于乙琥胺对全,偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。,【不良反应】,丙戊酸钠,2002年FDA修改说明书标签：禁用于尿素循环障碍者，因致高氨血症脑病，甚至致死,偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁,丙戊酸钠（sodium valproate）CBZ、VPA、OXC、LTG大发作，持续状态对各种类型的癫痫发作有效对失神小发作的疗效优于乙琥胺对全身性肌强直性-阵挛性发作有效 混合型发作的首选药CBZ、
14、OXC、PHT苯妥英钠（PhenytoinPHT)VPA、CBZ、LTB、OXCVPA、TPM、CPZ25-34(初用药)卡马西平（CarbamazepineCBZ)加巴喷丁（GabapentinGBP)苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。替加宾（TiagabineTGB)根据综合征类型的选药原则VPA、TPM、CPZEEG（electroencephalogram）CBZ、VPA、OXC、LTGCBZ、OXC、PHT抑制Na+-K+-ATP酶VPA、TPM、CPZ氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸（vigabatrin）GA
15、BA转氨酶抑制剂,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,丙戊酸钠（sodium valproate）卡马西平（car,【作用及应用】,抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散 机制：1.降低Na+、Ca2+的通透性 2.增强GABA的功能,卡马西平,【作用及应用】抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经,1.精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状、锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效 2.中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）,卡马西平,1.精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发,口服吸收不规则在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药34周后，半衰期可缩短50,【体内过程
16、】,卡马西平,口服吸收不规则在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药3,头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管反应。,【不良反应】,卡马西平,头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管,抗癫痫药物应用的原则,抗癫痫药物应用的原则,传统 AEDs,苯妥英钠（PhenytoinPHT)苯巴比妥（PhenobarbitonePB)扑米酮（PrimidonePRM)卡马西平（CarbamazepineCBZ)丙戊酸钠（Sodium valproateVPA)乙琥胺（EthosuximideESM)氯硝西
17、泮（ClonazepamCZP),传统 AEDs苯妥英钠（PhenytoinPHT),拉莫三嗪（LamotrigineLTG)严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：LEV、GBP、PHT乙琥胺（EthosuximideESM)托吡酯（TopiramateTPM)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）LEV、TPM、CZP-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化VPA、TPM、CPZ这可能与其抑制突触、突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）有关。25-34(初用药)VPA、类固醇、LTGVPA、类固醇、
18、LTG头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。优选抗癫痫药和抗惊厥药-生物利用度完全且稳定静脉注射过快引起心律失常 血压下降加巴喷丁（GabapentinGBP)理想的抗癫痫药的药代动力学特征高浓度时增强GABA的作用,新型AEDs,非氨脂（FelbamateFBM)加巴喷丁（GabapentinGBP)拉莫三嗪（LamotrigineLTG)左乙拉西坦（LevetiracetamLEV)奥卡西平（OxcarbazepineOXC)替加宾（TiagabineTGB)托吡酯（Topiram
19、ateTPM)氨己烯酸（VigabatrinVGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）,拉莫三嗪（LamotrigineLTG)新型AEDs,理想的抗癫痫药的药代动力学特征,-生物利用度完全且稳定-半衰期较长，每日服药次数少-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化-蛋白结合率低，并且呈饱和性-无肝酶诱导作用-无活性代谢产物,理想的抗癫痫药的药代动力学特征-生物利用度完全且稳定,抗癫痫药的药代动力学特征,抗癫痫药的药代动力学特征生物一级蛋白半衰期（h）血浆达峰活性,根据发作类型的选药原则,根据发作类型的选药原则发作类型 一线药物二线药物可以考虑的药,根据综合征类型的选药原则,根据综
20、合征类型的选药原则癫痫综合征 一线药物二线药物可以考虑,根据综合征类型的选药原则,根据综合征类型的选药原则癫痫综合征 一线药物二线药物可以考虑,1.剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量2.用法：先单用，再联合；换药注意过渡3.坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度,治疗方案个体化,1.剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量治疗方案个体化,新抗癫痫药,托吡酯（topiramate）单糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂加巴喷丁（gabapentin）拟GABA药拉莫三嗪（lamotrigi
21、ne）,难治性癫痫,新抗癫痫药托吡酯（topiramate）单糖磺酸基衍生物难治,惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。,第二节 抗惊厥药,惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身,发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中,乙琥胺（EthosuximideESM)LEV、GBP、TPM、ZNSVPA、TPM、CPZ-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化严重者可发生再生障碍性贫血。CBZ、OXC
22、、PB、GBPVPA、TPM、CPZEEG（electroencephalogram）选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：乙琥胺（EthosuximideESM)-半衰期较长，每日服药次数少通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电托吡酯（TopiramateTPM)CBZ、OXC、PHT、GBP失神性发作（小发作）2.氯硝西泮（ClonazepamCZP)抑制Na+-K+-ATP酶优选抗癫痫药和抗惊厥药LEV、TPM、CZP氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂卡马西平（CarbamazepineCBZ)CBZ、OXC、PHT,抑制Na+-K+-ATP酶卡马西平（Ca
23、rbamazepineCBZ)严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。拉莫三嗪（LamotrigineLTG)理想的抗癫痫药的药代动力学特征苯妥英钠（PhenytoinPHT)氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂VPA、类固醇、LTGCBZ、OXC、PHT卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。LEV、TPM、CZP-一级药
24、代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。托吡酯（TopiramateTPM)引起离子通道结构和功能异常大发作，持续状态加巴喷丁（GabapentinGBP)VPA、类固醇、LTG口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异 强碱性（pH=10.,静脉注射过快引起心律失常 血压下降-生物利用度完全且稳定丙戊酸钠（sodium valproate）氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂丙戊酸钠（sodium valproate）CBZ、VPA、OXC、LTG这可能与其抑制突触、突触传递的强直后增强（post te
25、tanic potentiation，PTP）有关。CBZ、VPA、OXC、LTG根据综合征类型的选药原则根据临床用途药物分为：乙琥胺（EthosuximideESM)托吡酯（TopiramateTPM)癫痫分型：见表12-1(p125)临床应用：失神小发作(首选)不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。优选抗癫痫药和抗惊厥药奥卡西平（OxcarbazepineOXC)氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱
26、羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。LEV、GBP、TPM、ZNS选择性阻断T型Ca2+通道严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至,现有抗癫痫药的作用：VPA、类固醇、LTG、CPZ选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：LEV、GBP、TPM、ZNS氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂EEG（electroencephalogram）CZP、VPA、TPM、LTGVPA、类固醇、LTGVPA、CBZ、LTB、OXC治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。CZP、VPA、TPM、LTG静脉注射过快引起心律失常 血压下降口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异 强碱性（pH=10.治疗局限性发作和大发作的药物2.大发作，持续状态CBZ、OXC、PHT苯妥英钠（PhenytoinPHT)治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。严重者可发生再生障碍性贫血。乙琥胺（EthosuximideESM)VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCCBZ、OXC、PHT,抗惊厥作用 1.Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛,硫 酸 镁,乙琥胺（EthosuximideESM)抑制Na+-K,
