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1、新型抗癫痫药物在儿科的临床应用,1,新型抗癫痫药物在儿科的临床应用1,癫痫是慢性、反复性、突发性的大脑功能失调的神经系统疾病。发病机制：脑内病变区神经元突发性异常高频率放电并向周围正常组织扩散,2,2,频繁的癫痫发作以及脑电图呈现的持续样放电都会导致不同程度的脑损伤，特别是对于处在生长发育期的儿童，这种脑损伤如不及时治疗，对儿童神经精神发育会造成严重损害。,癫痫的危害,3,癫痫的危害3,达到最佳生活质量,癫痫治疗的目的,4,控制发作不良反应维持神经达到最佳癫痫治疗的目的4,抗癫痫药物作用方式,抑制病灶异常放电,作用方式,阻止异常放电向周围正常组织扩散,5,抗癫痫药物作用方式抑制病灶异常放电作用
2、方式 阻止异常放电向,常用癫痫治疗的药物,传统抗癫痫药是指1980年以前研发的，抗癫痫新药是指1980年以后研发的，两者在抗癫痫的药效学上大致相同，但在药代学、不良反应、联合用药时药物相互作用等方面后者更有优势。,6,传统 苯巴比妥新型 奥卡西平辅助 促肾上腺皮质激素常用癫痫治,作用机制,抑制电压依赖性钠通道,抑制电压依赖性钙通道,调节突触前囊泡SV2A释放介质,兴奋性氨基酸拮抗剂,抗癫痫药的作用机制,增强-氨基丁酸能神经作用,未明的作用机制,7,作用机制抑制电压依赖性钠通道抑制电压依赖性钙通道调节突触前囊,小儿常用抗癫痫药的主要作用机制,8,卡马西平丙戊酸钠苯巴比妥氯硝西泮奥卡西平托吡酯唑尼
3、沙胺拉莫三,小儿癫痫发作类型与适用药物,9,作用类型传统抗癫痫药抗癫痫新药局灶性发作卡马西平、丙戊酸钠、,抗癫痫药物应用原则,单一型发作最好先试用一种药物，混合型开始就需要联合用药，治疗越早效果越好；剂量个体化：从小剂量开始，逐渐增加剂量，直至出现疗效而无严重不良反应为止；坚持长期用药，不能突然停药，换药应采用过渡式，停药时速度要慢,10,抗癫痫药物应用原则单一型发作最好先试用一种药物，混合型开始就,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比较,表1.各种入组抗癫痫药物保留率统计（例）抗癫痫药物 入组例数 完全控制 好转 治疗失败 保留率（%）,方法：收集2011年1月-20126月
4、符合诊断标准的癫痫患者269例，通过门诊随诊对269例新诊断的癲痫患者按发作类型随机绐予苯妥英钠、内戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平单药治疗，比较它们的一年保留率并详细记录停药原因。,苯妥英钠 22 12 2 8 63.6丙戊酸钠 49 22 11 16 67.3卡马西平 51 22 13 16 68.6拉莫三嗪 52 36 10 6 88.5托吡酯 47 25 10 12 74.5奥卡西平 48 30 6 12 75.0,表2.新型与传统抗癫痫药物保留率比较,类别 入组例数 保留例数 治疗失败例数 传统抗癫痫药物 122 82 40 新型抗癫痫药物 147 119 28 X2值
5、6.663 6.663 P值 0.010 0.010,11,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比较,表3.不能保留用药的原因分析(例）抗癫痫药物 疗效差 副作用 费用高 其他 合计,方法：收集2011年1月-2012年6月符合诊断标准的癫痫患者269例，通过门诊随诊对269例新诊断的癲痫患者按发作类型随机绐予苯妥英钠、内戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平单药治疗，比较它们的一年保留率并详细记录停药原因。,苯妥英钠 2 6 0 0 8 丙戊酸钠 4 9 1 2 16卡马西平 8 6 0 2 16合计 14 21 1
6、4 40拉莫三嗪 1 3 1 1 6托吡酯 8 3 1 0 12奥卡西平 7 2 3 0 12合计 16 8 5 1 30,1郭丽冰.吴志刚.李济田.传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比较J.海南医学.2013.7,24(13):1895-1896,12,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比较,方法：收集2011年1月-20126月符合诊断标准的癫痫患者269例，通过门诊随诊对269例新诊断的癲痫患者按发作类型随机绐予苯妥英钠、内戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平单药治疗，比较它们的一年保留率并详细
7、记录停药原因。,13,传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比,新型抗癫痫药药代动力学特点比较,14,新型抗癫痫药药代动力学特点比较药物生物利用度（%）一级动力学,奥卡西平（OXC）,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,卡马西平的酮基衍化物；阻断电压依赖性Na+通道,2岁以上儿童的原发性全面强直-痉挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作,是卡马西平的10-酮衍化物，化学结构与卡马西平类似，是一种前体药物，在体内70%被代谢为有活性的10-羟基代谢物，无酶诱导作用，半衰期相对稳定，药物相互作用小，易耐受，不良反应少，说明书提示不需要监测血药浓度。,常见不良反应主要
8、是嗜睡、头晕、头痛、复视、恶心、呕吐和疲劳；长期使用时低钠血症多见；卡马西平和奥卡西平交叉过敏反应率为25%-30%,奥卡西平可降低苯妥英钠及苯巴比妥的代谢，使后两者血浆药物浓度升高；可使卡马西平、拉莫三嗪血药浓度降低,15,奥卡西平（OXC）药理作用及机制适应症药代动力学不良反应卡马,奥卡西平治疗儿童癫痫的疗效及安全性分析,表1.两组患者临床疗效比较 n（%）组别 例数 控制 显效 有效 无效 总有效率,2王海燕.奥卡西平治疗儿童癫痫的疗效及安全性分析J.世界最新医学信息文摘.2014.14,(15):144-147,方法：选取儿童癫痫患者共86例，随机分为观察组和对照组，每组43例。对照组
9、给予卡马西平治疗，起始剂量10mg/kg/d，逐渐加量，最大剂量30mg/kg/d，观察组给予奥卡西平治疗，起始剂量10mg/kg/d，每周加量10mg/kg/d，最大剂量40mg/kg/d，比较两组患者在临床上的治疗效果和不良反应。,观察组 43 12（27.9）10（23.3）17（39.5）4（9.3）39（90.7）对照组 43 8（18.6）8（18.6）15（34.9）12（27.9）31（72.1）P 0.05,疗效评价：控制：无癫痫发作；显效：发作频率减少75%以上；有效：发作次数减少1/2-3/4，无效：发作次数减少1/2 总有效率=控制率+显效率,表2.两组患者不良反应比较
10、（n）,组别 例数 不良反应例数 观察组 43 3 对照组 43 13 P值 0.05,16,奥卡西平治疗儿童癫痫的疗效及安全性分析表1.两组患者临床疗效,托吡酯（TMP）,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,阻断电压依赖性Na+通道，限制持续反复放电增强GABA介导的抑制性作用抑制兴奋性氨基酸的激动作用,2岁以上儿童癫痫发作的添加治疗或初诊为癫痫患者的单药治疗,新型、广谱、高效、具有多种机制，易透过血脑屏障，口服后80%以原型从肾脏排泄,常见不良反应主要是中枢神经系统相关症状，包括共济失调、记忆力受损、意识模糊疲劳、嗜睡、头晕及思维异常；有个例血栓栓塞的报道；食欲缺乏或体重下降有别
11、于其他抗癫痫药物引起的胃部刺激或体重增加症状,托吡酯可使苯妥英钠血药浓度升高，使丙戊酸浓度降低，而卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠及丙戊酸均可降低托吡酯的浓度,17,托吡酯（TMP）药理作用及机制适应症药代动力学不良反应阻断电,托吡酯片单药治疗小儿癫痫的临床效果,表1.两组患者临床疗效比较 n（%）组别 例数 显效 有效 无效 总有效率,3张国伟.托吡酯片单药治疗小儿癫痫的临床效果J.世界临床医学.2016,12,10(23):165-166,方法：选取小儿癫痫患者共102例，分为试验组和对照组。对照组给予常规抗癫痫药物添加托吡酯片药物治疗。原药物剂量不变，在此基础上添加托吡酯片，起始剂量每天0.
12、5mg/kg，后每周每天增加0.5mg/kg。试验组给予托吡酯片单药治疗起始剂量每天1.5mg/kg，后每周每天持续增加0.5mg/kg，比较两组患者在临床上的治疗效果及治疗后的并发症发生率。,试验组 51 45（88.24）4（7.84）1（1.96）49（96.08）对照组 51 39（76.47）3（5.88）9（17.65）42（82.35）X2 10.6124 12.4251 8.1364 11.1251P 0.0125 0.0162 0.0021 0.0065,疗效评价：显效：并发症消失，生活质量提高；有效：并发症减少，生活质量改善；无效：并发症诊断，生活质量下降。总有效率=控制率
13、+显效率,表2.治疗后并发症,例数 肢体麻木 食欲不振 记忆下降 总发生试验组 49 1（1.96）0（0）2（3.92）3（5.88）对照组 49 3（5.88）2（3.92）4（7.84）9（17.65）X2 6.9818 6.1714 11.5819 32.9671P 0.0025 0.0153 0.0252 0.0143,18,托吡酯片单药治疗小儿癫痫的临床效果表1.两组患者临床疗效比较,拉莫三嗪(LTG),药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,阻断依赖性Na+通道，允许随后的正常去极化，并且抑制抽搐发作和缺氧发作时的冲动发放；抑制谷氨酸释放导致局部缺血，因此具有神经保护作用；
14、抑制谷氨酸诱发的动作电位爆发,12岁以上儿童及成人的单药治疗简单/复杂部分性发作、全身强直痉挛发作；2-12岁难治性癫痫的添加治疗,吸收迅速，快速通过血-脑屏障，2-3h达峰，进食无影响；血浆蛋白结合率较低，不易产生中毒反应；与细胞色素P450无影响，有轻度自身诱导作用；经肾排泄，t1/2为27h，其半衰期受到药物的影响,中枢神经系统不良反应：眩晕、头痛复视；消化道症状主要为恶心、呕吐、厌食等；可能存在肝毒性；皮疹是导致撤药的常见原因,拉莫三嗪可使丙戊酸钠血药浓度降低，丙戊酸钠可使拉莫三嗪血药浓度增加约40%；拉莫三嗪可使苯妥英钠和卡马西平的稳态血药浓度降低；奥卡西平可增加拉莫三嗪代谢，减少其
15、血药浓度使其减弱抗癫痫作用。,19,拉莫三嗪(LTG)药理作用及机制适应症药代动力学不良反应12,拉莫三嗪（添加-替换治疗）对丙戊酸治疗无效的癫痫患者的临床治疗效果分析,表1.两组患者临床疗效比较 n（%）组别 例数 显效 有效 无效 总有效率,4杨锡娇.拉莫三嗪（添加-替换治疗）对丙戊酸治疗无效的癫痫患者的临床治疗效果分析 J.医药前沿.2017,06,7(17):185-186,方法：选取丙戊酸治疗无效的癫痫患者共70例，按编号分为观察组和对照组，每组35例。对照组进行丙戊酸治疗，成人常用量按体重15mg/kg，开始时按5-10mg/kg，小儿每次20-30mg/kg，分2-3次服用，按需
16、每隔一周增加5-10mg/kg。观察组进行拉莫三嗪添加-替换治疗，成人25mg/kg，儿童0.15mg/kg，Qd，连续用两周，之后递增至成人24-50mg/kg，丙戊酸钠减至之前的25%，一个月之后完成丙戊酸钠递减，比较两组患者在临床上的治疗效果。,观察组 35 14（40.00）20（57.14）1（2.86）34（97.14）对照组 35 8（22.85）13（37.14）14（40.00）21（60.00）统计值-14.3394 14.3394P-0.05 0.05,疗效评价：显效：无发作；有效：患儿发作次数减少1/2以下，无效：经治疗，癫痫症状完全没有改善，不少患者甚至出现病情恶化的
17、情况。总有效率=控制率+显效率,P0.05,20,拉莫三嗪（添加-替换治疗）对丙戊酸治疗无效的癫痫患者的临床治,左乙拉西坦（LEV）,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,为吡咯烷酮衍生物，机制；作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白SV2A，SV2A是一种具有12个跨膜域的糖蛋白，广泛分布于中枢神经系统和内分泌细胞，调节突触囊泡的内外分泌功能和突触前神经递质释放,1个月以上儿童癫痫患者的添加治疗，16岁以上局灶性癫痫患者的单药治疗,口服吸收迅速，生物利用度接近100%，进食对其吸收没有影响；不与血浆蛋白结合；主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（24%）不通过CYP450酶代谢，产物没有药理
18、活性，也没有肝药酶诱导作用，由于吸收完全且代谢呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，无需进行血药浓度监测，t1/2为6-8h，经肾排泄（95%）,常见不良反应少，主要是乏力疲劳、嗜睡、头晕、无力及血小板减少；可引起精神和行为不良反应：如抑郁、神经质敌意、情绪不稳定和焦虑；治疗中突然停药，可导致患者癫痫发作频次增加，应逐渐停药,不影响其他抗癫痫药物的血药浓度，其他抗癫痫药物也不影响左乙拉西坦药代动力学特性,21,左乙拉西坦（LEV）药理作用及机制适应症药代动力学不良反应为,左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效和安全性分析,表1.两组患儿疗效比较 n（%）组别 例数 控制 显效 无效
19、总有效率,5张杜燕.郭悦华.左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效和安全性分析J.中国现代药物应用.2016,01,10(2):167-168,方法：将42例小儿癫痫患儿，随机分为对照组和干预组，各21例。干预组患儿采用左乙拉西坦单药治疗，起始剂量为10ng/（kg.d），随后可根据患儿病情进行调整，但最多不得超过40mg/（kg.d），早晚服用1次，对照组选用传统抗癫痫药治疗，常规治疗服用的药物包括丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥等，每3周对患儿进行访问和调查，随访时间为1年。对比观察两组的治疗效果及不良反应。,干预组 21 11（52.38）7（62.5）3（14.29）85.71 对照组 21 9（4
20、2.86）3（14.29）9（42.86）57.14,疗效评价：控制：无发作；显效：患儿发作次数减少1/2以下，无效：发病次数比服药前明显增加，病情严重；总有效率=控制率+显效率,P0.05,不良反应对比：干预组纳差1例，纳差+嗜睡0例，纳差+激惹1例,恶心1例，恶心+纳差+激惹1例，腹泻1例，头晕头痛+耳朵麻木1例，嗜睡1例，激惹1例，激惹+攻击行为1例，无力1例，走路不稳1例，合计11例；对照组纳差2例，纳差+嗜睡1例，纳差+激惹0例,恶心1例，恶心+纳差+激惹1例，腹泻0例，头晕头痛+耳朵麻木2例，嗜睡2例，激惹1例，激惹+攻击行为0例，无力1例，走路不稳0例，合计11例 P0.05 无
21、统计学意义,22,左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效和安全性分析表1.两,加巴喷丁,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，作用机制尚不明确,成疱疹感染后神经痛成人及12岁以上儿童伴有或不伴有继发性全身发作的部分性发作的添加治疗，也可以用于3-12岁儿童部分性发作的辅助治疗,生物利用度与剂量不成比率，当剂量增加，生物利用度下降，食物对其吸收只有轻微影响；不与血浆蛋白结合；主要以原型经肾脏排泄，t1/2为5-7h,常见不良反应少，主要是乏力疲劳、嗜睡、头晕、恶心、呕吐、体重增加；如出现胰腺炎的临床症状（持续性腹痛、恶心、反复呕吐），
22、应立即停用,不影响其他抗癫痫药物的血药浓度，其他抗癫痫药物也不影响加巴喷丁药代动力学特性,23,加巴喷丁药理作用及机制适应症药代动力学不良反应-氨基丁酸（,唑尼沙胺,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,通过阻滞电压依赖型钠离子通道和T型钙离子通道，阻滞神经元同步放电和癫痫性活动，抑制癫痫发作的扩散；另一种潜在作用机制是对过量一氧化氮产物和自由基产生抑制效应,用于癫痫大发作、小发作、局限性发作、癫痫持续状态及精神运动性发作,唑尼沙胺口服易吸收，血药浓度达峰时间约为56h，红细胞中药物浓度为血浆浓度的49倍。T1/2为60h。经肝脏代谢，随尿排出。,常见不良反应有皮疹、倦怠、头痛、眩晕、
23、烦躁、抑郁、幻觉、平衡障碍、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、胃痛、腹泻、白细胞减少、贫血、血小板减少及肝酶值升高,苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸钠可降低唑尼沙胺的血药浓度,24,唑尼沙胺药理作用及机制适应症药代动力学不良反应通过阻滞电压依,氨己烯酸,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,本品为-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用,1.治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作。2.还可治疗婴儿痉挛症(韦斯特综合征、West综合征)。,口服吸收迅速，服后2h可达血药峰值。t1/2为57h。主要随尿
24、排出，给药量的65%左右在头24h内以原药随尿排出。血浆蛋白结合不明显。,常见的有疲劳、嗜睡、头痛、头晕、精神错乱和抑郁；偶有攻击行为和精神病、记忆减退、复视、体重增加、胃肠障碍、水肿和脱发,抗癫痫药物之间有着复杂的相互作用，毒性可能增加，而抗癫痫的作用却并非相应的增加。这类相互作用变化很多，不可预测，在合用中必须严密监测血药浓度，谨防中毒2,25,氨己烯酸药理作用及机制适应症药代动力学不良反应本品为-氨基,非氨酯,药理作用及机制,适应症,药代动力学,不良反应,在治疗浓度，能在海马神经元中抑制NMDA引起的作用，同时大大增强GABA引起的反应，这种抑制和兴奋的双重作用使得本品成为-广谱的抗癫痫
25、药,主要用于各种局限性癫痫发作和继发的全面性发作,口服后吸完全，进餐与否对吸收无差别。儿童与成人的药代动力学性质基本一致。血药浓度及药时曲线下面积数值呈剂量相关增加。无全身积蓄作用,常见的有有厌食、恶心、呕吐等胃肠反应和头痛、困倦等。,抗癫痫药物之间有着复杂的相互作用，毒性可能增加，而抗癫痫的作用却并非相应的增加。这类相互作用变化很多，不可预测，在合用中必须严密监测血药浓度，谨防中毒2,26,非氨酯药理作用及机制适应症药代动力学不良反应在治疗浓度，能在,27,27,个人观点,随着对新型抗癫痫药物的研究越来越深入，很多新型抗癫痫药物的疗效越来越受肯定，托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、加巴
26、喷丁及唑尼沙胺都已经被批准作为某些癫痫类型的单药治疗。传统抗癫痫药物的毒副作用一直困扰着医生和患者，一些新型抗癫痫药物在研发时，也考虑到要尽量减少不良反应，并且容易调控剂量，以保证患者高质量的生活。因此新型抗癫痫药物一般不需要监测血药浓度，用药方便。其中左乙拉西坦、托吡酯和加巴喷丁等药物，除了疗效明确外，不良反应少也是它们的亮点。新型抗癫痫药物与传统药物相比具有一定优势并不是说它们没有不良反应，只是其不良反应的发生率较传统抗癫痫药物低。它们的问世给临床医生和患者提供了更多的选择，但无论是患者和医生都应该理性面对这些选择。不能盲目认为新型的抗癫痫药物不良反应少甚至没有不良反应而疏于监测与随访。,
27、28,个人观点随着对新型抗癫痫药物的研究越来越深入，很多新型抗癫痫,参考文献,1郭丽冰.吴志刚.李济田.传统与新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的一年保留率比较J.海南医学.2013.7,24(13):1895-18962王海燕.奥卡西平治疗儿童癫痫的了疗效及安全性分析J.世界最新医学信息文摘.2014.14,(15):144-1473张国伟.托吡酯片单药治疗小儿癫痫的临床效果J.世界临床医学.2016,12,10(23):165-1664杨锡娇.拉莫三嗪（添加-替换治疗）对丙戊酸治疗无效的癫痫患者的临床治疗效果分析 J.医药前沿.2017,06,7(17):185-1865张杜燕.郭悦华.左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效和安全性分析J.中国现代药物应用.2016,01,10(2):167-168,29,参考文献1郭丽冰.吴志刚.李济田.传统与新型抗癫痫药物治,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End,结束语,谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,谢谢大家演讲人：XXXXXX,
