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1、2021ASCO胆系肿瘤领域治疗新进展,中央医学事务部 肝胆胰肿瘤团队,免责声明,本材料旨在促进医学信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。本幻灯片除明确注明的出处以外，所提供的信息和材料的相关知识产权属于演讲者本人。版权所有，未经许可不得使用。在引用本材料进行学术交流时，请确保所传递信息的科学性、真实性和时效性。如有疑问，请联系中央医学事务部。,1,2,胆系肿瘤新辅助治疗e16126 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析,胆系肿瘤晚期一线治疗e16170
2、 特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究(JS001-ZS-BC001)的结果数据更新Poster 4094 Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验Poster 4099 仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、期研究,3,胆系肿瘤晚期二线及以上治疗TPS4166 Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验Poster 4075 安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究Poster 4080
3、 LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究Poster 4096 Regomune：瑞戈非尼+avelumab治疗实体肿瘤的II期研究胆道癌(BTC)队列的研究结果,1,胆系肿瘤新辅助治疗e16126 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析,e16126：Efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant camrelizumab plus apatinib in patients with local advanced biliary tract cancers卡瑞利珠单抗
4、联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析,http:/,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期胆系肿瘤,研究目的：评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和安全性，探索预测生物标志物。（ChiCTR2000034283）研究设计：单臂、II期临床研究,局部晚期BTC患者（N=17）,卡瑞利珠单抗,200mg,q2w阿帕替尼,250mg,qd2周期,2,胆系肿瘤晚期一线治疗e16170 特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究(JS001-ZS-BC001)的结果数据更新Poster 4094 Gemox化疗联合特
5、瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验Poster 4099 仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、期研究,e16170：Toripalimab with chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract tumors:Update analytic results of an open-label phase II clinical study(JS001-ZS-BC001)特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究（JS001-ZS-BC001）
6、的结果数据更新,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03796429,特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期胆道肿瘤,研究背景：一项II期临床研究旨在评价特瑞普利单抗（一种新型PD-1抑制剂）联合化疗在晚期胆道癌（aBTCs）患者中的安全性和有效性（NCT03796429）。初步结果显示联合治疗具有良好的耐受性和有效性。,研究设计,研究结果截止2021年1月24日，上海中山医院共计入组50例aBTC患者，中位随访时间为10个月（419个月）入组50例受试者的基线特征见表1；数据截止时，共48例受试者纳入疗效分析，疗效结果见表2;最常见的治疗相关不良事件(TRA
7、E)包括白细胞减少(92.0%)、贫血(86.0%)和皮疹(52.0%)。12 名患者(24.0%)出现 III/IV 级非血液学 TRAE，包括皮疹(n=3)、感染(n=6)、免疫相关结肠炎(n=1)、免疫相关肺炎(n=1)和粘膜炎(n=1)。62%的患者出现 III/IV 级血液学 TRAE。6 名患者因 TRAE 停用研究药物。8例患者出现严重不良事件（SAE），2例患者死于胆道梗阻并发感染。,基线，疗效和研究结论,49 名患者被纳入生物标志物分析。突变最多的基因是 TP53(51%)、KRAS(20%)、CDKN2A(18%)和 SMAD4(16%)。PI3K 信号通路激活的患者 PF
8、S 显著缩短（P=0.026）。肿瘤突变负荷（TMB）可能不适合作为免疫联合化疗疗效的预测指标。,表1 患者基线特征,表2 患者临床疗效,研究结论：研究结果显示特瑞普利单抗联合化疗在aBTC患者有良好的耐受性和疗效。NGS的基因突变分析表明突变的PI3K通路可能与较短的PFS相关。Clinical trial information:NCT03796429,Poster 4094：Gemox Chemotherapy in combination with Anti-PD1 Antibody Toripalimab and Lenvatinib as First-line Treatment
9、for Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma:A Phase 2 Clinical TrialGemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03951597,研究背景,目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的预后仍然很差。联合抗PD-1抗体和/或靶向治疗药物可能会增强以吉西他滨为基础的化疗的效果。一项Il期研究旨在评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼和Gemox(奥沙利铂和吉西他滨)化疗方案的安全性和有效性。,研究设计,该研究是一项
10、开放标签、单臂、Il期试验，已在ClinicalTrials.gov(NCT03951597)注册。局晚期或转移性ICC患者接受特瑞普利单抗 240 mg IV Q3W，仑伐替尼 8mg 口服 QD，吉西他滨1g/m2(第1天和第8天)，奥沙利铂85mg/m Q3W IV 6个周期。在发生确认的疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情时终止治疗。主要终点为客观缓解率(ORR)，根据RECIST v1.1进行评估次要终点包括安全性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。对现有肿瘤组织进行全外显子组测序，免疫组化检测PD-L1表达情况作为探索性分析。分析了生物标志物与结果的相关性。,基线情况,疗效结
11、果,治疗相关的不良事件,3级不良事件,研究结果,2019年5月至2019年10月，共入组30名患者，其中1名退出。到2021年2月1日，中位随访时间为16.6个月。ORR为80%(24/30;95%CI:61.4%92.3%)，DCR为93.3%(28/30;95%CI:77.9%99.2%)。1例患者获得完全缓解(CR)。3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍处于无疾病生存状态。23例患者发生疾病进展，12例患者死亡(包括1例患者退出)。中位PFS为10.0个月，中位DOR为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%(95%Cl:57.5%-89.2
12、%)。未观察到5级不良事件(AEs)，50%(15/30)患者发生3级的AEs。,研究结论,Gemox化疗联合抗特瑞普利单抗和仑伐替尼对晚期ICC患者疗效显著，耐受性好。这些发现需要在大型随机临床试验中进一步验证。,Poster 4099：Lenvatinib plus toripalimab as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma:A single-arm,phase 2 trial仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、期研究,https:/clinicaltrials.gov/
13、ct2/show/NCT04361331,仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC,研究目的：评价仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期ICC的有效性和安全性研究设计：一项单臂、期临床研究,主要终点ORR次要终点PFSOS安全性,单击此处添加文本,研究背景：以吉西他滨为基础的方案治疗ICC的预后较差；仑伐替尼或仑伐替尼联合PD-1二线治疗ICC显示出了临床获益；仑伐替尼联合PD-1一线治疗ICC的临床数据有限,基线特征与疗效,2020年3月-2020年9月，纳入31例经病理学确诊的ICC患者ORR 32.3%、DCR 74.2%2例患者病理降期，接受手术切除，截止至随访日，仍为无病生存11例患者出
14、现疾病进展，7例患者死亡mDOR、mPFS、mOS尚未达到6m-OS率为87.1%,安全性,未发生5级AEs10例（32.3%）患者发生3级AEs1例患者因严重的乏力中断治疗,3,胆系肿瘤晚期二线及以上治疗TPS4166 Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验Poster 4075 安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究Poster 4080 LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究Poster 4096 Regomune：瑞戈非尼+
15、avelumab治疗实体肿瘤的II期研究胆道癌(BTC)队列的研究结果,TPS4166：DNA-damage response-umbrella study of the combination of ceralasertib and olaparib,or ceralasertib and durvalumab in advanced biliary tract cancer:A phase 2 trial-in-progress.Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验,https:/clini
16、caltrials.gov/ct2/show/NCT04298021,Ceralasertib联合奥拉帕利/度伐利尤单抗治疗BTC的伞式研究,研究背景：Ceralasertib(AZD6738)是一种选择性 ATR 抑制剂，可导致停滞的复制叉崩解，进而引发双链 DNA 损伤的积累1。Ceralasertib联合免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂具有协同抗肿瘤的作用。首先，Ceralasertib介导的 DNA 损伤积累会诱导肿瘤细胞死亡，导致肿瘤特异抗原的释放，进而改变肿瘤微环境促进抗原呈递并增强免疫抑制剂的抗肿瘤作用；其次，通过同时抑制PARP和ATR下游的两条DNA损伤反应(DDR)通路，使
17、得癌细胞无法修复损伤的DNA，导致细胞死亡。在一项 1 期研究(NCT02264678)2 中，Ceralasertib 联合度伐利尤单抗或奥拉帕利在实体瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性。临床前研究中还提示ceralasertib 单药或联合化疗在胆道肿瘤(BTC)有效3。研究假设：揭示BTC患者中由ATR抑制引起的免疫环境以及与免疫肿瘤药联合使用的动力学的变化。AZD6738与度伐利尤单抗的组合在BTC患者中是耐受且有效的；靶向DDRs的ATR抑制剂（Ceralasertib）和PARP抑制剂（奥拉帕利）在BTC患者中有协同作用。研究设计,Ceralasertib联合奥拉帕利/度伐利
18、尤单抗治疗BTC的伞式研究,关键入排标准：,入组标准病理学确诊的胆管癌，包括IHCC，EHCC，GB cancer和AoV cancer；一线化疗失败的晚期BTC；ECOG PS：0-1；预计生存期16周；研究治疗开始前28天内，有足够的正常器官和肝肾功能。,给药方案：,排除标准既往接受过免疫检查点抑制剂、ATR或PARP抑制剂包括奥拉帕利治疗；同时或者首次给药前28天内接受免疫抑制药物治疗；或首次给药前28天内接受重大手术治疗；活动期或有记录的自身免疫性或炎性疾病；无法控制的并发的疾病，包括活动性感染；其他恶性肿瘤史；既往患有脑膜疾病、脑转移或脊髓压迫。,Ceralasertib联合奥拉帕利
19、/度伐利尤单抗治疗BTC的伞式研究,研究目的：主要目的：Ceralasertib与奥拉帕利组合在BTC患者中的DCR（基于RECIST1.1）；次要目的：总缓解率（RECIST1.1和IR response)，PFS，DoR，OS，EORTC QLQ-C30，毒性，irAE探索性目的：疗效和肿瘤标志物之间的关系，基于FDG PET/CT评估的代谢改变，外周血和肿瘤组织研究药物导致的免疫标志物的变化。研究信息：状态：正在招募；主要研究者：Do-Youn Oh,MD,PhD(ohdoyounsnu.ac.kr)ClinicalTrial.gov Identifier:NCT04298021,Pos
20、ter 4075：A phase Ib study of anlotinib plus TQB2450 as second-line therapy for advanced biliary tract adenocarcinoma安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03825705,研究背景,尽管疗效中等，但 mFOLFOX 被推荐作为晚期胆道腺癌(aBTC)的标准二线化疗。在 aBTC 中已经探索了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗。安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向
21、肿瘤血管生成和肿瘤生长。安罗替尼联合TQB2450（一种抗 PD-L1 mAb），在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。我们研究了不同剂量的安罗替尼加 TQB2450 作为 aBTC（队列 A）的二线治疗和肝细胞癌（HCC，队列 B）的一线治疗（NCT03825705）的有效性和安全性。本次报道队列 A 的初步结果。,研究设计,纳入标准队列A：组织学证实的不可切除或转移BTC;既往接受过至少一线治疗后进展。队列B：组织学证实的晚期肝癌(BCLC B/C期)；既往未接受过系统治疗。18岁；ECOG PS 0-1至少有一个可测量病灶(RECIST 1.1),主要研究终点：MTD、ORR次要研究终点：PF
22、S、OS、安全性,队列A BTCN=20-30,队列B HCCN=20-30,安罗替尼（10mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=23,安罗替尼（12mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=11,患者基线,2019年5月至2020年4月，共34例 aBTC患者纳入研究。截至2021年1月28日数据截止日期，仍有10名患者在接受治疗。,a.局部治疗包括TACE、放疗、射频消融、微波消融,安全性,安罗替尼10mg和12mg均可耐受。各级TRAEs发生率为82.4%。4例(11.8%)患者发生3级TRAE，
23、分别为高血压(n=1)、AST升高(n=2)、ALT升高(n=1)。无4级或5级TRAE。,表2：最常见的TRAE(20%),疗效,在34例可评估患者中，中位随访时间为14.9个月。ORR为11.8%(5.2%，21.9%)。DCR为76.5%(64.6%，85.9%)。中位PFS为6.0个月(3.8-11.5)。中位OS尚未达到。,研究结论,安罗替尼联合TQB2450二线治疗aBTC耐受性好，疗效良好。未观察到非预期不良事件。这种治疗方案值得进一步探索。,Poster 4080：Lenvatinib plus pembrolizumab for patients with previousl
24、y treated biliary tract cancers in the multicohort phase 2 LEAP-005 study.LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03797326,LEAP-005研究胆道癌队列研究设计,纳入标准年龄：18岁经组织学或细胞学确认的晚期胆道癌既往接受过一线治疗有可测量病灶（RECIST 1.1）ECOG PS：0-1组织样本可评估PD-L1检测a（N=14）,N=30b,帕博利珠单抗（200mg iv q3w）+仑伐替尼（
25、20mg po qd）最多35个周期c,30天安全性随访+生存随访,主要研究终点：ORR(BICR根据RECIST 1.1标准评估)e、安全性/耐受性次要研究终点：DCR、DOR、PFS(BICR根据RECIST 1.1标准评估)e、OS肿瘤评估：前54周每9周评估一次，随后每12周评估一次直至102周，之后每24周评估一次,a.采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx分析对PD-L1表达水平进行集中评估；b.最初计划每个队列30例，实际当前登记31例；c.经研究者和申办方同意，在完成35个周期之前出现疾病进展的患者，若继续治疗能带来临床获益且无不可忍受的毒性，则可以继续接受治疗；完成
26、35个周期的治疗后判断有临床获益的患者可以继续使用仑伐替尼治疗；d.在中期分析中，如果确定有足够的ORR，队列扩大到100例患者。e.根据RECIST v1.1或iRECIST评估疗效,评估d,基线特征和患者分布,从首次给药至数据收集截止的中位时间为9.5个月（范围：3.1-11.9）,抗肿瘤活性（BICR根据RECIST 1.1评估、确认的ORR）,PFS和OS,安全性,研究结论,在接受一线治疗失败的晚期胆道癌患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗表现出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性基于这些数据，胆道癌队列的入组规模已被扩大到100例,Poster 4096：Regomune:A phase II
27、study of regorafenib+avelumab in solid tumorsResults of the biliary tract cancer(BTC)cohortRegomune：瑞戈非尼+avelumab治疗实体肿瘤的II期研究胆道癌(BTC)队列的研究结果,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03475953,研究背景,BTC 是一类侵袭性恶性肿瘤。在晚期情况下，BTC 患者（pts）预后较差，一线顺铂/吉西他滨化疗失败后没有可用的治疗选择。已证明单独使用免疫检查点抑制剂具有一定的疗效。靶向血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(V
28、EGFR)可能与免疫检查点抑制具有协同抗肿瘤作用。,研究设计,纳入标准晚期或转移性BTCECOG PS 0-1 有可测量病灶(RECIST 1.1)既往接受过一线或以上系统治疗N=34,主要研究终点：6个月ORR次要研究终点：最佳ORR、6个月PFS率、PFS、OS、安全性探索性终点：生物标志物（不强制纳入可检测生物标志物的组织标本）。目的：描述瑞戈非尼联合avelumab 对肿瘤微环境的影响，并确定具有临床获益的潜在预测生物标志物。,瑞戈非尼 160 mg/天，用3周停1周+Avelumab 10mg/kg，IV，第1周期D15，q2w1 周期=28 天,直至疾病进展（RECIST v1.1
29、）,研究流程,基线特征,研究疗效,PFS和OS,PFS与OS（中位随访9.8个月95%CI 6.6-12.4）,安全性,安全性汇总表,治疗相关性不良事件汇总表,研究结果生物标志物,生物标志物数据:基线肿瘤样本和配对活检(基线和C2D1)分别为27例和8例。肿瘤细胞在基线时高表达PD-L1(中位值)与更好的临床持久获益率和更好的PFS相关:46.15%vs 7.14%；5.45(1.68-NA)vs 2.28(1.87-5.78)个月。肿瘤细胞在基线高表达吲哚胺2,3双加氧酶1(IDO1)与更好的临床持久获益率和PFS改善相关:85.7%vs 7.14%；5.78(2.00-NA)vs 1.91(1.84-5.45)个月。,根据肿瘤细胞基线IDO1表达的PFS,根据肿瘤细胞基线PD-L1表达的PFS,研究结论,瑞戈非尼联合avelumab在所有BTC患者中的活性有限。然而，我们发现了其中一个亚组患者更有可能从这种联合治疗方案中获益。应根据有利的肿瘤微环境特征(高PD-L1和/或高IDO1表达)选择特定人群进一步研究这种方案。,
