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1、生物等效性试验知识概述,方奕巍2020-04-29,目录,一、什么是BE试验二、BE评判标准三、BE试验法规基础四、BE试验专有内容,生物等效性(Bioequivalence,BE):在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂与参比制剂药物的吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。,1.1 什么是BE试验-定义,1.1 什么是BE试验-定义,根据医生建议、FDA经验，对大多数药品来说，如果循环系统药物暴漏差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著差异。,若受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均值比值的90%置信区间（CI）在80.00%125.0
2、0%范围内（包括边界值），则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。,1.主要药代动力学参数？2.几何均值？3.80%-125%？4.置信区间？,2.1 BE评价标准-理论由来,药时曲线,吸收速度：Cmax：达峰浓度Tmax：达峰时间吸收程度：（Area Under Curve 曲线）AUC0-t：从零到最后可测浓度的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-：从零到无穷大时间内血药浓度-时间曲线下面积,2.2 BE评价标准-主要药代动力学参数,2.2 BE评价标准-几何均值,定义：算数均值：Sn=a1+a2+a3an A=Sn/n几何均值：Sn=a1a2a3an A=n Sn作用：消减离群值对结果的影响举
3、例：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 算数均值5.5，几何均值4.531、2、3、4、500、6、7、8、9、10 算数均值55，几何均值7.17,2.4 BE评价标准-80125%,1.经验描述：循环系统药物暴漏差别在20%以内，不会产生显著疗效差异。2.统计描述：T比R参数比值在80.00%125.00%范围内（包括边界值）认为生物等效。推导：R为参照 80%RT120%R 80%RT120%R T为参照 80%TR120%T 83.333%RT125%R 两种情况均为充分条件，合集80.00%125.00%（包括边界值）,2.5 BE评价标准-置信区间,置信区间：一种描述方式，通
4、过样本参数对总体参数进行区间估计现对全体成员中个体体重进行描述:1.平均值描述：均值150斤。2.置信区间描述：均值150斤，全员随机选一人，其体重90%概率落在100斤至200斤之间。,3.1 法规基础-要求开展BE试验的2项法规,1.仿制药申报上市（原来没上市）,2.已上市药物一致性评价（原来已上市）,3.2 法规基础-备案平台导航,新注册分类3类、4类药品备案时需要伦理批件、试验协议,已上市仿制药一致性评价备案时需要全套伦理资料,无明确参比药物有效评价（如中成药）,3.3 法规基础-哪类药物可通过BE试验申报上市？,3.4 法规基础-为什么要推进一致性评价？,4.1 专有内容-区别于大临
5、床试验1,1.门禁（统一管理）,2.监控（全程记录）,3.身份验证（多中心联网）,4.志愿者（常为健康人）,4.2 专有内容-区别于大临床试验2,5.生物样本（48h、约18采血点）,6.药物存储（试验结束后2年）,7.参比制剂,8.空白血采集,4.3 专有内容-参比制剂选择原则,原研首选、国内上市、国际公认！,摘自总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告参比制剂选择原则：（一）参比制剂首选国内上市的原研药品，若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用
6、在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。比如美国、日本橙皮书以及国外原研上市品种。如果参比制剂目录药物无法采用，企业可自行选择参比制剂，报NMPA备案。,4.4 专有内容-空白血采集1,空白血采集 分析方法学 验证用于标准曲线样品、质控样品、稳定性样品等的配制,标准曲线样品的制备：,4.5 专有内容-空白血采集2,由采集的生物样本获得时药曲线图,空白血浆,不同质量药物,采集的生物样本,药物浓度标准曲线,药时曲线图,4.6 专有内容-高变异药物,定义：Cmax和/或AUC的个体内变异（CV
7、）30%。原因：药物化合物、制剂、试验等；大多数属于低水溶性药物。BE试验问题：样本量较小时（如n=24），即使自身对于也有50%机会不等效。解决办法：采用RSABE，需服用2次参照药品以确定个体内标准差以证实是否确为高变异，确定高变异置信区间可放宽。试验设计：高变异药物常用完全重复的4周期设计/部分重复的3周期设计，每位受试者服用2次参比药物、1/2次受试药物.因S2=ln（CV2+1），当CV30%，SWR（参比制剂个体内标准差）0.294。根据试验结果SWR是否 0.294，决定是否采用RSABE。,4.6 专有内容-高变异药物,5.1 总结/Q&A,理论基础：BE试验定义、BE评判标准法规基础：仿制药申报上市、已上市仿制药一致性评价专有内容：参比制剂选择原则、空白血采集、高变异药物,Q&A,共同分享 敬请指教,
