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1、晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考,浙江省肿瘤医院化疗中心范云,晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考,晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台,374337,9.089.099.05,303230,205201201,GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP,Scagliotti(ILCP),31363135,8.18.17.48.3,21211715,292288293290,Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA,Schiller(ECOG 1594),59516048,14.212.314.811.4,31323033,1511501
2、51150,Iri/CDDPTax/CBDCAGEM/CDDPNVB/CDDP,Kubota,3836,88,2528,208202,Tax/CBDCAVNB/CDDP,Kelly(SWOG 9509),1-year survival(%),MS(months),RR(%),No.ofpatients,Regimens,Author,晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台379.0830205GE,维持治疗的定义,概念来自血液肿瘤治疗诱导化疗达到缓解后的抗肿瘤治疗目的在于巩固此前治疗的疗效晚期NSCLC对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者目的：巩固疗效，延长无进展时间
3、和总生存,维持治疗的定义概念来自血液肿瘤治疗,维持治疗的假设,Goldie and Coldman尽早使用非交叉抑制药物可在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性Day模型：大多敏感化疗药物可作为巩固化疗药物使疗效达到最优化对于初始化疗获得SD或者CR/PR的患者巩固化疗时可以使用初始化疗方案中的药物，得益较大,维持治疗的假设Goldie and Coldman,化疗药物用于维持治疗,紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇长春瑞滨：MIC 长春瑞滨吉西他滨:GC 吉西他滨培美曲塞：含铂双药方案 培美曲塞多西他塞：GC 多西他塞立即 vs 延迟,化疗药物用于维持治疗紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇,紫杉醇用于维持
4、治疗：研究设计,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2019;21:29332939.,紫杉醇用于维持治疗：研究设计Paclitaxel 100 m,紫杉醇用于维持治疗：结果,维持治疗生存期,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2019;21:29332939.,紫杉醇用于维持治疗：结果安全性:维持治疗阶段，p=0.12,长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果,NVB 观察 N 90 89度感染 12.2%度粒减 6.6%接受全程治疗 22中位生存时间 10.0月 12.5月1年生存率 40.4%52.3%,IIIB/IV期初治NSCLCMIC方案化疗
5、,R,Vinorelbine,观察,CR+PR,Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2019;97:499506,长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果IIIB/IV期RVin,长春瑞滨和紫衫醇用于维持治疗：结果,长春瑞滨维或紫衫醇作为维持化疗不能延长晚期NSCLC的TTP和生存期毒性反应显著增加不适用于晚期NSCLC的维持治疗,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2019;21:29332939.Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2019;97:499506.,长春瑞滨和紫衫醇用于维持治疗：结果长春瑞滨
6、维或紫衫醇作为维持,吉西他滨用于维持治疗：研究设计,NSCLC IIIB/IV期一线4周期吉西他滨+顺铂能耐受继续化疗 N=352,CR+PR+SDN=257,吉西他滨1250 mg/m2D1,8;q3w+BSC直到PD(n=138),BSC(n=68),TTP,2:1,Brodowicz T.et al,Lung Cancer,2019:52,155-163.,吉西他滨用于维持治疗：研究设计NSCLC CR+PR+SD吉,吉西他滨用于维持治疗：结果,疗效：Gem BSC PORR 50.7%32.6%80OS 22.9月 8.3月 0.05,Brodowicz T.et al,Lung Ca
7、ncer,2019:52,155-163.,研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.0,0.001,0.001,P0.0001,吉西他滨用于维持治疗：结果疗效：,吉西他滨用于维持治疗 症状改善,吉西他滨单药维持显著延缓症状恶化时间,Brodowicz T.et al,Lung Cancer,2019:52,155-163.,吉西他滨用于维持治疗 症状改善Brodowicz T.,吉西他滨用于维持治疗：安全性,总体毒性：能耐受血液系统：中性粒细胞减少最为常见诱导期内：3度14.7%，4度4.0%维持期内：3度14.3%，4度0.6%非血液系统诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发(6%)维持
8、期内：3/4度少见,Brodowicz T.et al,Lung Cancer,2019:52,155-163.,吉西他滨用于维持治疗：安全性总体毒性：能耐受Brodowic,吉西他滨用于维持治疗：结论,吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP，未观察到对总生存的影响对于体力状态好的患者，吉西他滨单药维持化疗可显著改善总生存期维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义,Brodowicz T.et al,Lung Cancer,2019:52,155-163.,吉西他滨用于维持治疗：结论吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉,培美曲塞用于维持治疗：JMEN研究,IIIB
9、/IV期NSCLCPS 0-1含铂双药方案化疗4周期疗效：CR,PR,SD(N=663),培美曲塞500mg/m2 d1,q21d+BSC(N=441),安慰剂d1,q21d+BSC(N=222),R,Ciuleanu T,Browdowicz T,Belani CP,et al.PASCO 2019,研究设计：随机双肓研究主要终点：PFS次要终点：OS,RR,安全性,2:1,培美曲塞用于维持治疗：JMEN研究IIIB/IV期NSCLC,JMEN研究：结果,PFS(N=581),OS(N=663),HR=0.79895%CI:0.63-1.01P=0.060,HR=0.50295%CI:0.4
10、20.61p 0.00001,Ciuleanu T,Browdowicz T,Belani CP,et al.PASCO 2019,JMEN研究：结果24%censoredTime(mon,JMEN研究：结果,病理类型 N 中位PFS（月）MST（月）培美 安慰剂 P 培美 安慰剂 P非鳞癌 482 4.5 2.6.00001 14.4 9.4.005腺癌 329 4.7 2.6.00001 16.4 11.7.091大细胞癌 20 3.5 2.1.109 9.1 5.5.154其他 133 4.2 2.8.0002 11.3 7.0.005鳞癌 181 2.8 2.6.039 9.6 11.
11、9.231 所有患者 4.3 2.6.00001 13.0 10.2.060,Ciuleanu T,Browdowicz T,Belani CP,et al.PASCO 2019,JMEN研究：结果病理类型 N 中位,JMEN研究结果：安全性,Ciuleanu T,Browdowicz T,Belani CP,et al.PASCO 2019,JMEN研究结果：安全性培美曲塞 安慰剂组 P药物相关死亡,JMEN研究：结论,培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中；培美曲塞疗效与病理类型明显相关但总生存的延长未达到统计学的显著性差异培美曲塞维持治疗，安全性良好,Ciuleanu T,
12、Browdowicz T,Belani CP,et al.PASCO 2019,JMEN研究：结论培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非,维持治疗与二线治疗,人组标准IIIB/IV期NSCLC 未接受过化疗ECOG PS=02可接受脑转移,一线治疗：GC n=552吉西他滨1000mg/m2,d1,8卡铂 AUC 5，d1 q 3w/4wks,R,Doc IM 75 mg/m2 till PD or max.6 cycles,Doc DL or BSC start till PD or max.6 cycles,OS,ASCO 2019-Fidias P et al.,Abstract#L
13、BA7516,CR+PR+SD,立即维持,延迟治疗,主要研究终点：总生存 HR:1.43,维持治疗与二线治疗人组标准一线治疗：GCRDoc IM 75,维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应,3/4度安全性 延迟 立即 Doc n 91 142 粒减 28.6%26.1%血小板减少0 1.4%粒减发热 1.1%2.8%贫血 0 0.7%肌痛 1.1%0.7%无力 1.1%1.4%,疗效指标 延迟 立即 p(n)71 120 RR 9.9%42.5%0.05DCR 63.4%87.5%MST(月)9.1 11.9 0.0711YS 38.3%48.5%PFS(月)2.8 6.5.0001,ASCO
14、2019-Fidias P et al.,Abstract#LBA7516,维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应3/4度安全性 延,维持治疗与二线治疗：总结,一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相比，多西他塞立即给药组似有改善生存的趋势，但两组无统计学差异PFS和ORR立即给药组显著优于延迟治疗组两组毒性反应相似晚期NSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究,ASCO 2019-Fidias P et al.,Abstract#LBA7516,维持治疗与二线治疗：总结一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相,化疗药物用于NSCLC维持治疗：小结,吉西他滨、培美曲塞和多西他塞可以延缓肿瘤进展目前还没有证
15、实化疗药物维持治疗能延长总生存安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞长期应用的安全性需要慎重考虑,化疗药物用于NSCLC维持治疗：小结吉西他滨、培美曲塞和多西,靶向治疗药物的维持治疗,吉非替尼：WJTOG0203 EORTC 08021 INFORM厄罗替尼 FAST-ACT SATURN,靶向治疗药物的维持治疗吉非替尼：,晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考课件,WJTOG0203:结果,2019 ASCO#8012,WJTOG0203:结果,2019 ASCO#8012,2019 ASCO#8012,2019 ASCO,吉非替尼治疗期间毒性（n=172）,3-4级毒性 患者数%
16、肺炎 2 1.2 皮疹 7 4.1 腹泻 3 1.7 恶心 1 0.6 疲劳 2 1.2 肝酶升高 19 11.0,2019 ASCO#8012,吉非替尼治疗期间毒性（n=172）3-4级,WJTOG0203：结论,一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯治疗，对日本患者显著延长PFS，总生存两组没有显著性差异；对腺癌患者，可延长总生存存在问题：一线治疗的疗程是否充足（3个疗程）混杂了二线患者（17%）混杂了一线不常用的一线治疗方案（依利替康）,2019 ASCO#8012,WJTOG0203：结论一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯,EORTC 08021 研究（欧洲）,IIIB/IV期NSCL
17、CEGFR阳性含铂双药方案化疗 2-6个周期后未用过TKI治疗,吉非替尼250 mg/日直至进展或不能耐受,安慰剂每日一片直至进展或不能耐受,1：1,CR+PR+SD,OS,预计人组400例2019年启动，预计2009年完成,EORTC 08021 研究（欧洲）IIIB/IV期NSC,INFORM研究（中国）,IIIB/IV期NSCLC4个周期标准一线含铂两联化疗,R,吉非替尼,安慰剂,CR+PR+SD,主要研究终点：PFS,预计人组296例2019年启动,INFORM研究（中国）IIIB/IV期NSCLC R吉非替,FAST-ACT,Placebo,Tarceva 150mg/day,既往未
18、治疗IIIB/IV期NSCLC(n=150),R,1,1,PD,6个疗程 化疗+placebo,6个疗程 化疗+Tarceva,PD,根据研究中心、分期、病理类型和吸烟史分层随机,Treatment,Post-treatment,Screening,治疗后,Gemcitabine 1250mg/m2(d1,8);cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1528),主要终点:8周无进展率(CR+PR+SD*),FAST-ACTPlaceboTarceva 150mg/d,FAST-ACT结果：无进展率,12%,No
19、n-progression rate(%),3.4%,8 weeks(primary endpoint),16 weeks,Odds ratio 1.33(95%CI=0.573.10);p=0.5143,Odds ratio 1.77(95%CI 0.883.57);p=0.1099,100806040200,GC-erlotinibGC-placeboGC-erlotinibGC-placebo,65.8%,53.8%,80.3%,76.9%,FAST-ACT结果：无进展率12%Non-progress,FAST-ACT结果：PFS及TTP,FAST-ACT结果：PFS及TTP,FAST-
20、ACT：结论,化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC明显延长PFS但研究没有达到主要研究终点（8周无进展率无统计学差异）,FAST-ACT：结论化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NS,SATURN:厄罗替尼一线维持治疗NSCLC的 III 期研究,SATURN:厄罗替尼一线维持治疗NSCLC的 III 期研,晚期NSCLC维持治疗：小结,某些化疗药物可以明显延长PFS或TTP，延缓肿瘤进展，使患者临床获益对延长总生存期的作用尚不明确安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞靶向药物可能是理想的选择急待进一步的前瞻性、随机、对照的临床研究结果,晚期NSCLC维持治疗：小结某些化疗药物可以明
21、显延长PFS或,晚期NSCLC维持治疗的几点思考,维持治疗 意义？维持治疗 如何选择药物？维持治疗 疗效判断指标？新药的前景？,晚期NSCLC维持治疗的几点思考维持治疗 意义？,维持治疗的意义,现有维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TTP的延长，未发现对OS的影响多数研究（多西他塞维持、JEME研究、FAST-ACT研究、WJTOG0203研究）为二线药物的提前应用，是否会影响到二、三线治疗的选择,维持治疗的意义现有维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TT,维持治疗的药物选择,原有效方案中的一个药物 or 非交叉耐药的其他药物？化疗药物 or 靶向药物？根据不同的生物特性、临床特征选择不
22、同的药物？JEME研究：培美曲塞非鳞癌获益更多WJTOG 0203研究：吉非替尼腺癌获益更多理想的药物：高效低毒,维持治疗的药物选择原有效方案中的一个药物 or 非交叉耐,维持治疗疗效判断指标,维持治疗的疗效判断指标：PFS or OS？PFSOS？PFS比OS能更早对病人进行是否获益的评估PFS不受后续额外治疗的影响PFS更可能与症状恶化时间相关OS仍是治疗疗效判断的金标准，而PFS受到随访间隔时间等因素的影响,维持治疗疗效判断指标维持治疗的疗效判断指标：,新药的前景,FLEX研究：化疗联合Cetuximab+Cetuximab维持AVAiL 化疗联合Avastin+Avastin维持ECOG4599 FLEX研究：OS（+），PFS（-）AVAiL研究：OS（-），PFS（+）ECOG4599研究：OS（+），PFS（+）阳性结果更多来自：联合部分 vs 维持部分 Cetuximab、Avastin等新药维持治疗的前景？,新药的前景FLEX研究：化疗联合Cetuximab+Ce,THANK YOU!,THANK YOU!,
