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1、特殊类型的类风湿关节炎诊治进展,广州医学院第二附属医院陶怡,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,未分化型关节炎（undifferentiated arthritis,UA）,临床上常见，其确切含义未得到广泛认同，对于表现为持续性关节炎的患者，且不符合任何一种已知关节炎或弥漫性风湿病的诊断标准，可称之为未分化型关节炎。近年关于UA转归的报道越来越多:13%-54%转归为RA，20%60%达到自然缓解。,临床特点,发病年龄与RA相似，女性多发。累及关节较
2、少，关节肿胀数一般小于3个，伴有晨僵，非对称性。以单关节炎为常见首发症状。,辅助检查,可有ESR、CRP的轻度升高，部分患者可以检测到RF及CCP抗体阳性。少部分患者可能携带HLA-DR4或HLA-B27基因。放射学检查：较RA表现为轻，X线多表现为软组织肿胀，部分行MR检查的患者可见骨髓水肿、关节间隙变窄和骨侵蚀。,韩国一份研究显示：对于既往诊断为UA的102名患者，使用2010 ACR/EULAR类风关分类标准后，有33名（32.4%）被新诊断为RA。在这些新诊断的患者里，全部患者为血清学反应阳性。提示血清学阳性和小指关节受累是RA和其他关节炎的一个显著区别。说明新诊断标准更有利于发现早期
3、RA患者。Scand J Rheumatol.2012 May;41(3):192-5.Epub 2012 Mar 9,治疗,鉴于UA有较高的自然缓解率和DMARDS的不良反应，目前对于UA患者是否早期使用DMARDS存在争议。一般认为，当患者有转归为RA的倾向时建议使用。*提示有可能转归为RA的危险因素：小指关节受累为主，RF、CCP阳性，携带HLA-DR4基因，MRI提示骨侵蚀和滑膜炎。Autoimmun Rev.2012 Jun;11(8):589-92.Epub 2011 Oct 20,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合
4、征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,RS3PE（Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征）,McCarty等1985年描述,特殊类型的老年RA。RS3PE分原发性和继发性：原发：无明显病因,症状轻,疗效好,不复发,预后佳。继发:明确病因(风湿病,血液系统疾病,肿瘤等),较重,疗效差，预后不良。近年有研究发现，伴有肿瘤的RS3PE血清中基质金属蛋白质酶3（MMP-3）比不伴肿瘤的RS3PE显著升高。*Mod Rheuma
5、tol.2011 Nov 17,临床特征,老年男(55岁,平均69岁),5-11月发病多,高峰10月,主要见于农村人,与HLA-B7、A2高度相关。特征性表现：突发手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎和手指屈肌腱鞘炎。基本病理:滑膜炎(屈或伸肌腱鞘滑膜炎),实验室检查,轻度贫血(正细胞正色素),血沉高和低蛋白血症等非特异性炎症表现。RF和ANA大多数阴性。放射学检查：多数无侵蚀性改变，部分合并OA改变。,诊断标准,没有公认的，McCary等多数学者共识：1、骤然起病2、发病年龄50岁3、对称性多关节炎伴指端可凹陷性水肿4、多于6-18个月内缓解，无关节损害5、RF、ANA阴性6、糖皮质激素治疗效果良好
6、7、病情缓解后不再复发,RS3PE,老年发病RA与年轻发病RA对比,RS3PE LORA YORA发病年龄(yr)60 60 F FM FM突发(%)100 27 14小关节受累(%)存在 24 46肩受累(%)普遍 23 5典型手畸形(%)无 29 62皮下结节(%)无 9 13全身表现 多见 多见 少见PMR样症状(%)多见 7 0凹陷性水肿(%)100 少见 无 贫血 常见 常见 少见RF(%)阴性 29 65放射线糜烂 无 有 有 DRB1 无 有 有对激素反应 极好 好 中等预后 极好 好 中等,Semin Arthritis Rheum,2010,40:89-94,RS3PE综合征
7、与风湿性多肌痛的鉴别,发病年龄血沉高激素疗效合并肿瘤率 性别 男多(79%)女多(59%)吸烟史 39%15%手关节受累 多 少滑膜炎 较重 较轻凹陷性水肿 有 无髋 痛(大关节)39%74%,Kimura M.J Rheumatol,2012,39(1):148-53.,风湿性多肌痛,RS3PE综合征,相似,治疗,对症处理:有人用秋水仙碱,部分24h内好转,多数2周内好转小剂量激素、NSAID和慢作用药有效激素(10mg/d)较好,NSAID略差抗疟药及小剂量激素合用选副作用小的慢作用药如MTX或SSZ,不长期用,预后,良好：多数一旦缓解,停药仍可持续缓解,不留功能损害少数出现其他问题可有手
8、或腕轻微屈曲挛缩(不影响功能)极少数愈后1.5-12年关节炎复发,经NSAID及小量激素控制良好 约7发展为T细胞淋巴瘤,不到5发展为MDS(对激素疗效差),有些可发展为SPA或典型RA或SS等,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,反复型风湿症（palindromic rheumatism）,别名：回纹型风湿病、回纹型风湿症 复发性风湿综合征1941年,Hench等首次描述34例：复发急性关节炎、关节周围炎或关节旁炎,持续几小时、甚至几天；发作后不遗
9、留功能障碍。,发病机制,不清楚。推测可能与免疫复合物沉积有关。韩国:易感基因 DRB1*0803 Ann Rheum Dis.2006 November;65(11):15391540,临床特征,30-60岁多见关节红肿热痛，晨僵少见，间歇性发作，起病突然，疼痛程度不一，可以突然缓解。受累最常见关节：掌指关节、近端指间关节(91%),腕(78%),肩(65%)和膝(64%)。1/3伴有关节周围组织受累。,辅助检查,ANA通常为阴性，可有一过性ESR、CPR升高。部分患者出现RF和（或）CCP阳性时，转归为RA的几率增大。*X线：发作期软组织肿胀。J Rheumatol 2006;33:1240
10、1242,复发性风湿症诊断标准(Pierre-Andre Guerne),6个月短时突发的复发性关节炎(常单关节)或关节附近软组织炎病史医生至少亲自观察到1次发作不同发作过程至少有3个部位累及X线片无关节面侵蚀排除其它类型关节炎包括晶体性关节炎、反应性关节炎及嗜酸性滑膜炎等,Am J Med,1992,93:451-460,治疗,发作时可服NSAID和小量激素,但很少能长期缓解用小剂量秋水仙碱疗效较好关节炎持续较久者用二线药HCQ(15%80%有效)或金制剂(2/3有效)较好 SSZ对半数有效LEF和MTX联合有效青霉胺有效性有争论,预后,发作后临床缓解（15%）反复发作，但无持续性关节受累（
11、48%）进展为慢性关节炎（33%，多数演变为RA）,301医院：63例反复型风湿症患者1.5-3年的随诊结果,主要表现为复发性急性关节炎和(或)关节周围软组织炎症，全身大多数关节可累及。46有发作诱因（受凉72；劳累21；饮酒21）67患者发作频率逐年增加。非甾体类抗炎药和改变病情的抗风湿药对本症有不同程度的疗效。青霉胺和磷酸氯喹对本症有效。5患者的症状完全消失，90长期反复发作,还有5进展为RA。中华风湿病学杂志 2007 年11卷07期,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、
12、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,Felty综合征（felty syndrome）,1924年Felty最先描述5例类风湿关节炎伴脾大及白细胞减少者（三联征）,称之为Felty综合征。在RA患者中的发病率约1-3%。往往发生在RA病程较长的重症患者(严重关节破坏和关节外表现),有人称“super RA”。,发病机制,未明。与DR4高度相关,78%DR4*0401抗原(+)脾功能亢进、G-CSF自身抗体、细胞免疫、体液免疫等因素单独或联合作用引起骨髓抑制。,临床特征,多伴因组织炎细胞浸润和血管炎而导致的症状和体征严重关节破坏但仅有轻度或无滑膜炎。严重关节外表现:脾大(并非诊断所必须,因普通RA无粒细胞
13、减少者亦可),肝大(结节性增生),贫血,血小板减少,难以解释的粒细胞减少,反复感染。,Felty综合征的关节外表现发生率,RA结节 76%体重减轻 68%继发SS 56%淋巴结肿大 34%胸膜炎 19%,下肢溃疡 12 25%皮肤色素沉着 17%神经病变 17%巩膜炎 8%,实验室检查,中性粒细胞减少（最常见最重要特征）定义:绝对值2.0 109/L(当0.5 109/L,感染率显著增加,但粒细胞正常时感染风险仍比正常人高)骨髓活检:粒细胞成熟障碍,粒细胞数少,有丝分裂减少,RF 95100%,高滴度ANA 47100%抗组蛋白 6883%抗ds-DNA 少见抗ss-DNA 常见免疫球蛋白 明
14、显升高补体 减低循环免疫复合物 高,Felty综合征的免疫学特点,治疗,与RA治疗类似。MTX、HCQ被报道有效。Hematologica,92:e(2007),pp.7879丙种球蛋白有短期疗效，但有效率只有50%。重组人G-CSF（RHG-CSF）：针对严重的粒细胞缺乏症。锂盐:对升高粒细胞有一定效果。美罗华（利妥昔单抗）：个案报道治疗效果不一，目前缺乏大样本研究。*抗TNF制剂:6例,无1例有效*。Ann Rheum Dis,64(2005),pp.332333 Semin Arthritis Rheum,2012 Apr;41(5):658-68,粒细胞减少伴反复感染：,脾切除术,短期
15、有效,但近半数可复发血液学反应率为80%(中性粒细胞绝对值永久提高1000/ml),剩下20%患者中的46%术后未再感染所有术前出现过感染者,术后55%未再感染血浆高水平粒细胞结合性IgG的患者反应较好放射介入治疗:致部分脾梗塞,10年随访结果令人满意Blood Reviews,1996,10:177-184,预后,5年死亡率达25%，主要死亡原因为严重感染。Autoimmunity Reviews Volume 10,Issue 7,May 2011,Pages 432437,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴
16、细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,大颗粒淋巴细胞综合征（Large granular lymphocyte syndrome）,外周血大颗粒淋巴细胞持续增多而无明确病因的一组疾病的总称。又被称为假Felty综合征:与Felty综合征类似征候群(关节炎,中性粒细胞减低,脾肿大及易于感染)，两者大部分患者（90%）都共同携带基因HLA-DR4，故有学者认为它们可能是同一种疾病*。Curr Opin Hematol.2011 Jul;18(4):254-9.Review,大颗粒淋巴细胞,占外周血单核细胞的5-10%直径12-20m,淡蓝色胞浆,偏心核仁,胞浆中含嗜天青
17、颗粒组化染色：磷酸酶(+),髓过氧化物酶(-),提示为淋巴来源,LGL综合征和Felty综合征特点的比较,治疗,无特殊脾脏切除无效有Felty综合征合并LGL者用GCF治疗后粒细胞数反而减少,特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,健壮型类风湿关节炎（robust type theumatoid arthritis，RRA）,RA中很少见的一种类型。迄今为止，对其认识来自于早期的少数个案报道。最早在1974年由荷兰学者de Haas等提出。健壮：患者体质
18、健壮，可以从事日常体力劳动。多见于从事体力劳动精力充沛男性。关节受累无痛或痛轻(体力工作和/或对痛敏感性较差),很少关节畸形大部分有肩胛带受累皮下类风湿结节较常见,类风湿狼疮(Rhupus),约1%的狼疮患者可合并RAPanush等1988年首次报道侵蚀性多关节炎(典型RA)+SLE面部红斑、口溃疡、脱发、肾损害及浆膜炎等血清:ANA、SSA、Sm、ds-DNA、RF及低补体血症DR4及DR3的阳性率明显增高符合RA和SLE双重诊断条件,(Arch Intern Med,1988,148(7):1633-6),特殊类型的类风湿关节炎的种类,一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、反复型风湿症 四
19、、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病,成人斯蒂尔病（adult onset stillsdisease,AOSD）,概述1897年英国医生Georger Still报道22例儿童RA为全身型。1924年后，以全身型起病的幼年RA被称为stills病。当时并用的名称：成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症、will-fanconi综合征或wissler综合征。直到1987年国际上统一命名为成人斯蒂尔病。,概述,病因、病机：尚不清楚，一般认为与感染、遗传、免疫异常有关。发病率：2-10/百万，女性多于男性，高发年龄：1635岁（7035岁）临
20、床特征性表现：高热、一过性皮疹、关节炎（痛），伴有外周血白细胞增高，肝脾及淋巴结肿大。,临床表现特点,关节痛 100%关节炎 94%发热=39 97%咽痛 92%典型皮疹 88%,肌痛 84%淋巴结大 63%脾大 52%肝大 42%心包炎 30%,典型皮疹,皮肤活检,血管周围单核细胞浸润在持续出现的斑丘疹中可见坏死的角质细胞和中性粒细胞浸润,Lee J.Y.et al.,2006,实验室检查特点,血沉增快 99%白细胞=10*109/L 92%=15*109/L 81%中性粒=80%88%肝酶升高 73%白蛋白35g 81%,贫血 68%PLT=400*109/L 62%ANA(-)92%RF
21、(-)93%,血清铁蛋白显著升高(1000 ng/ml),CRP显著升高。糖基化铁蛋白 20%（正常值 50-80%）更为特异IL-18在不久的将来可用于AOSD诊断和监测,血红素氧合酶（HO）,对AOSD有诊断意义是HO的一种可诱导类型（分子量32000）的热休克蛋白表达于巨噬细胞和内皮细胞有研究证实活动期AOSD患者的HO值显著高于其他疾病（肝病、风湿性疾病等）血清HO-1可能可以作为诊断标记或疾病活动及严重性的指标 arthritis res ther,2005,7,诊断标准一,Cush et al.,1998,诊断标准,诊断标准二,Yamaguchi et al,1992,以上5项（至
22、少2项主要条件）此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病(敏感性86.5%特异性87.9%),诊断标准三,Fautrel et al.,2002,诊断要点,如出现下列表现及阳性实验室结果，应疑及本病：发热是本病最突出的症状。出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。通常有关节痛和(或)关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血堵养阴性。血清学检查：多数患者RF和ANA均阴性。多种抗生素治疗无效，而糖皮质激素治疗有效。2010，中华医学会
23、风湿病学分会，成人斯蒂尔病诊断及治疗指南,鉴别诊断,感染恶性实体肿瘤其他结缔组织病血液系统肿瘤噬血细胞综合症,治疗,NSAIDs糖皮质激素DMARDs（最常用MTX）IVIG生物制剂(anti-IL-1,anti TNF-)实验性治疗(anti-IL-6),AOSD的临床表现有明显的异质性且预后差异也较大。国内有学者建议关注临床表型和治疗的个体化。一般把AOSD分为3种临床表型或类型：自限型或单发型：主要表现为发热、皮疹、浆膜炎和肝脾及淋巴结的肿大等系统表现，症状一般1年内缓解；间断发作或多次发作型：表现为系统症状的多次发作，关节炎的症状较少；慢性关节炎型：表现为慢性、严重的关节炎，关节炎常为致残性的。杨程德,成人斯蒂尔病：关注不同的临床表型和治疗中华风湿病学杂志 2010年10期,谢谢！,
