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1、成人斯蒂尔病,大头医生,编辑整理,英文名称,adultonset Still disease,别名,变应性或超敏感性亚败血症；成人Willer-Fanconi综合征；成人Wissler综合征；成人变应性亚败血症；成人发病的幼年类风湿关节炎；成人急性发热性幼年风湿病性关节炎,类别,风湿科/关节滑膜炎及其周围组织病/类风湿关节病,ICD号,M06.1,概述,斯蒂尔病是一种血清阴性的多关节炎，为幼年类风湿关节炎的一种。最早由斯蒂尔(1897)报道，其临床特征有长期不规则发热，伴有肝、脾、淋巴结肿大，贫血，白细胞增多，多发性大、中、小关节炎，肌肉病变等。本病在临床表现和病理上都与成人类风湿关节炎不同。
2、其全身症状较突出，类风湿因子多为阴性，且与HLA-B27相关。1971年Bywater等系统报道了成年人发病的斯蒂尔病的临床特征，与儿童斯蒂尔病相同。因本病临床表现酷似败血症，而又非细菌直接引起，西欧一些国家曾称之为“变应性或超敏感性亚败血症”，1973年正式命名为“成人斯蒂尔病”。,概述,国内也曾称之为“变应性亚败血症”，自1985年以来，与国际一致改称斯蒂尔病。Still病(AOSD)是一种相对少见的炎症性疾病，它具有一组同系统性青年性关节炎(Still病)相似的临床特点和实验室特点。它的特点是：每天高峰型发热，关节炎和典型的发生于发热期的逐天消失的皮疹。,流行病学,Still病的发病率为
3、每年10万病人中有0.16新病例，好发年龄为3646岁，本病患者约2/3是女性，多为5070岁有长期典型类风湿关节炎的患者，幼年发病者仅偶见。,病因,本病的病因尚不清楚，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。1.感染 多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎、牙龈炎，化验检查血清抗O升高，部分患者咽试子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解，提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。另外，在部分患者血清中发现抗肠耶耳森菌抗体、抗风疹病毒抗病毒抗体及抗腮腺炎病毒抗病毒抗体，还有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫复合物，故有人认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系。,病因,但除咽试子培养外，在
4、其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，故尚不能确定感染在发病中的作用。2.遗传 据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原中类抗原和类抗原有关，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现、诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性。对支持临床诊断无特殊意义。3.免疫异常 有研究认为免疫异常与本病有关。成人斯蒂尔病患者存在细胞和体液免疫异常。,病因,患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高。T辅助细胞减少，T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少。疾病活动时，T细胞受体-表型阳性的T淋巴细
5、胞(TCR-gamma delta T cells)升高，并与血清铁蛋蛋白和C-反应蛋白密切相关。T细胞受体-表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。,病因,血清总补体、C3和C4可减低。循环免疫复合物升高。在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症。妊娠和使用雌激素可能具有诱导本病发生的作用。以上研究提示成人斯蒂尔病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常，从而出现发
6、热皮疹、关节痛和外周血细胞升高等一系列炎症性临床表现。,发病机制,本病发病机制还不清楚。本病无特异性病理改变。滑膜表现为非特异性滑膜炎，滑膜细胞轻度到中度增生，血管充血，淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层细胞IgG、IgM和类风湿因子染色阳性。淋巴结为非特异性炎症，部分淋巴结显示为T淋巴细胞瘤样免疫原性增生，有时有淋巴结坏死。皮肤表现为皮肤胶原纤维水肿，血管周围有炎细胞浸润。肌肉示肌肉水肿及非特异性炎症。肝脏示肝细胞变性，坏死，汇管区和门脉区炎细胞浸润。,发病机制,心脏表现为间质性心肌炎、纤维素渗出性心包炎和心瓣膜的炎性病变。肾脏活检示肾小球基底膜增厚，肾小管萎缩和间质炎细胞浸润。,临床
7、表现,本病临床表现复杂多样，常有多系统受累，表现为发热、皮疹、关节痛，其次为咽痛、淋巴结肿大、肝、脾大及浆膜炎等。本病表现及发生频率(表1，2)。1.发热 发热为本病的重要表现之一，几乎见于所有的患者。通常是突然高热，一天1个高峰，偶尔一天2个高峰。以高热为主，体温多超过39，一般在午后或傍晚时达到高峰，体温持续34h后无需处理自行出汗，在早晨体温降至正常。也有患者开始为中低热，在24周后出现高热，部分患者体温不规则，全天任何时候都可出现高热。,临床表现,热型以弛张热多见，其他有不规则热和稽留热等。约半数患者发热前出现畏寒，但寒战少见。热程可持续数天至数年，反复发作。发热时皮疹、咽痛、肌肉和关
8、节疼痛症状加重，热退后皮疹可隐退，上述症状可减轻。多数患者虽然长期发热，但一般情况良好，无明显中毒症状。2.皮疹 皮疹是本病的另一主要表现，85%以上的患者在病程中出现一过性皮疹，其表现为弥漫性充血性红色斑丘疹，有时有轻度瘙痒感，一般分布于颈部、躯干和四肢伸侧，也可出现于手掌和足跖，皮疹形态多变，有的患者还可呈荨麻疹、结节性红斑或出血点(图1)。,临床表现,皮疹出现时间无规律性，多随傍晚发热时出现，并随清晨热退后而消失，即昼隐夜现之特点。呈一过性，皮疹消退后不留痕迹，但少数可遗有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等机械刺激后皮疹可加重或表现明显，称为Koebner征。皮疹活检为皮肤胶原纤维肿胀
9、和毛细血管周围炎细胞浸润，极个别为非特异性脂膜炎。3.关节和肌肉症状 关节痛和关节炎为本病的主要临床表现之一，但可以很轻，以致容易被忽略。一般起病较为隐匿，多为关节及关节周围软组织疼痛、肿胀和压痛。,临床表现,任何关节均可受累，最常侵犯的关节是膝关节，约占85%；其次是腕关节，约占74%。另外，有半数患者出现肘、踝、髋、肩、近端指间关节和跖趾关节受累，约1/3的患者有掌指关节受累，约1/5的患者影响远端指间关节。最初仅影响少数几个关节，随后可发展为多个关节。受累关节的外观和分布与类风湿关节炎相似，但本病的滑膜炎多轻微且短暂。关节液是炎性的，中性粒细胞升高，一般在2.0109/L75109/L之
10、间。关节症状和体征往往随体温下降而缓解。,临床表现,部分患者在发热多天或数月后才出现关节表现。一般而言，关节周围骨质侵蚀和半脱位现象少见，大多数患者热退后不遗留关节畸形。少数多关节和近端指间关节受累者亦可发生慢性关节损害，腕掌和腕关节受累可在多年以后出现强直。少数颈椎、颞颌关节和跖趾关节受累者也可发生关节强直。多数患者发热时出现不同程度的肌肉酸痛，少数患者出现肌无力及肌酶轻度升高。4.咽痛 见于50%的患者，常在疾病的早期出现，有时存在于整个病程中。,临床表现,发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。咽部检查可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大。咽拭子培养阴性，抗生素治疗对这种咽痛无效。5.
11、淋巴结肿大 本病早期往往有全身浅表淋巴结肿大，尤以腋下及腹股沟处显著，呈对称性分布，质软，有轻压痛，无粘连及大小不一。部分患者出现肺门及肠系膜淋巴结肿大，可造成腹部非固定性疼痛。肠系膜淋巴结坏死，可造成剧烈腹痛。体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失。6.肝脾肿大 约半数患者肝脏肿大，一般为轻、中度肿大，质软。,临床表现,约3/4的患者有肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶升高。部分患者有黄疸，但碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶、肌酸磷酸激酶一般正常。症状缓解后，肝脏可恢复正常。少数患者出现酶胆分离现象，亚急性重型肝炎。急性肝功能衰竭，以致死亡。脾脏轻至中度肿大，质软，边缘光滑，疾病缓解后可恢复正常。7.心脏损害
12、 本病的心脏损害表现心包病变多见，其次为心肌炎，心内膜炎少见。临床表现为心悸、胸闷、心律失常和充血性心力衰竭等。,临床表现,心包炎一般起病隐匿，仔细听诊可闻及心包摩擦音，超声心动图可见积液，罕见心包填塞。部分患者出现心包缩窄。心肌病变一般不影响心脏功能。8.肺和胸膜病变 可出现咳嗽、咳痰、胸闷和呼吸困难等症状。肺部损害表现为浸润性炎症、肺不张、肺出血、间质性肺炎及淀粉样变，或出现成人呼吸窘迫综合征。胸膜病变为纤维素性胸膜炎、胸腔积液和胸膜肥厚等。痰培养及胸腔积液培养阴性。部分患者由于长期应用激素及免疫抑制剂，可出现肺部细菌感染或结核感染等。,临床表现,9.腹痛 约1/4的患者出现腹痛或全腹不适
13、、恶心、呕吐和腹泻等。腹痛往往由肠系膜淋巴结炎、机械性肠梗阻或腹膜炎所致，少数患者因剧烈腹痛被误为外科急腹症而行剖腹探查术。10.神经系统病变 本病神经系统病变少见，可累及中枢和周围神经系统，出现脑膜刺激征及脑病，包括头痛、呕吐、癫痫、脑膜脑炎、颅内高压等。脑脊液检查多数正常，偶有蛋白含量轻度升高，脑脊液培养阴性。11.其他表现 肾脏损害较少见，一般为轻度蛋白尿，以发热时明显。,临床表现,少数出现急性肾小球肾炎、肾病综合征、间质性肾炎及肾功能衰竭等。其他损害包括乏力、脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎，结膜炎、全眼炎、停经和弥漫性血管内凝血等。少数患者病情反复发作多年后发生淀粉样变
14、。另外，本病患者可对多种药物和食物过敏，出现形态不一的药疹，常造成误诊。,并发症,肺不张、肺出血、间质性肺炎及淀粉样变，或出现成人呼吸窘迫综合征。还有个别患者合并消化性溃疡、阑尾炎或胰腺炎等。,实验室检查,本病突出表现是90%以上的患者外周血白细胞总数增高，一般在10109/L20109/L之间，也有报告高达50109/L，呈类白血病反应。白细胞升高以中性粒细胞增高为主，分类一般在0.9以上，中性粒细胞核左移而嗜酸性细胞不消失。在无胃肠道失血的情况下出现持续性和进行性贫血，多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低血色素性贫血或大细胞正色素性贫血，个别患者表现为溶血性贫血。贫血常和疾病活动有关。半
15、数以上的患者血小板计数高达300109/L以上，疾病稳定后恢复正常。,实验室检查,血沉明显增快，多在100mm/h以上。C-反应蛋白轻或中度升高。少数患者出现低滴度抗核抗体，类风湿因子的阳性往往提示患者可能发展为类风湿关节炎。免疫球蛋白和球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基转移氨基转移酶、直接胆红素和间接胆红素均可升高，白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎时肌酸磷酸肌酶和乳酸脱氢酶等升高。除非伴发继发感染，血培养及其他细菌学检查均为阴性。结核菌素纯蛋白衍生物试验阴性。,实验室检查,其他微生物学培养亦阴性。骨髓象常为感染性特点，粒系统增生活跃，核左移，胞质内有中毒颗粒及空泡变性。骨髓细菌培
16、养阴性。值得提出的是血清铁蛋蛋白在疾病活动期明显升高，可超过正常水平10倍以上。并与疾病活动相平行，可作为本病诊断的支持点，并可作为观察疾病活动和监测治疗效果的指标。,其他辅助检查,X线表现：本病的X线表现是非特异性的。早期可见软组织肿胀和关节附近骨质疏松，反复或持续存在的关节炎则可见关节软骨破坏及骨糜烂，在受累的关节附近骨膜下常见线状新生骨。晚期亦可出现关节间隙狭窄、关节强直及关节半脱位。常累及腕关节、膝关节和踝关节。少数患者有颈椎受累的报告。比较特征性的放射学改变是腕掌和腕间关节非糜烂性狭窄，可导致骨性强直。与类风湿关节炎比较，其发生率分别高出6倍及11倍。,其他辅助检查,各种实验室及影像
17、学检查未发现感染或肿瘤性病变。,诊断,本病诊断比较困难，需除外感染性疾病、风湿性疾病、肿瘤性疾病、医源性疾病和过敏性疾病之后才能确诊。本病目前尚无统一的诊断标准，比较统一的认识是在出现高热、一过性斑丘疹、关节炎和白细胞及中性粒细胞升高(经常伴有表1中的其他表现)时应高度怀疑成人斯蒂尔病。多次血培养或骨髓培养阴性及血清铁蛋蛋白的异常升高可作为支持本病诊断的重要依据。严格掌握发热、皮疹、关节炎或痛这三项主要表现是防止误诊的关键。,诊断,现将临床常用的成人斯蒂尔病的几种诊断标准列举如下。1.美国风湿病学会(ACR)关于成人斯蒂尔病的诊断标准(1)主要条件：持续性或间断性发热。易消失的橙红色皮疹或斑丘
18、疹。关节炎。白细胞或中性粒细胞增加。(2)次要条件：咽痛、肝功能异常、淋巴结肿大、脾大，其他器官受累。具有4项主要标准可确诊。具有发热、皮疹中一项主要标准，加上1项以上次要标准可怀疑本病。2.日本成人斯蒂尔病研究委员会关于成人斯蒂尔病的诊断标准(1)主要条件：,诊断,发热39，并持续l周以上。关节痛持续2周以上。典型皮疹。白细胞增高10109/L，包括中性粒细胞80%。(2)次要条件：咽痛。淋巴结和(或)脾大。肝功能异常。类风湿因子和抗核抗体阴性。(3)排除：感染性疾病(尤其是败血症和传染性单核细胞增多症)。恶性肿瘤(尤其是恶性淋巴瘤、白血病)。风湿病(尤其是多发性动脉炎，有关节外征象的风湿性
19、血管炎)。,诊断,具有以上主要条件5项或次要条件5项以上标准，其中至少应有2项主要条件，并排除上述所列疾病，即可确诊。3.Calabro标准(1)无其他原因的高峰热(39或更高)，每天12个高峰。(2)关节炎或关节痛或肌痛。(3)抗核抗体和类风湿因子阴性。(4)至少具有以下2项：类风湿皮疹，全身性淋巴结病，肝大，脾大，一种心肺表现(胸膜炎、心包炎、心肌炎)和中性粒细胞增加。(5)排除其他原因的高热、皮疹、关节炎或关节痛具有以上全部5条可确诊。,诊断,有学者认为日本诊断标准和Calabro标准特异性强，可用于确诊及鉴别诊断以指导。临床工作，而美国风湿病学会的标准简单，易记，且应用较广，可作为初步
20、诊断用。AOSD可能会出现实验室和影像学异常，并有助于AOSD诊断，但没有此病的特异性检查。当诊断AOSD时，可采取下列实验：血常规、肝功能检查、ESR、血清铁、ANA、RF和受累关节的放射检查。血常规通常会显示以中性粒细胞为主的白细胞增多，正细胞正色素性贫血，血小板增多。,诊断,ESR通常会升高，和炎症情况一致。肝功能试验可查到氨基转移酶、碱性磷酸酶和LDH升高。血清铁水平会显著升高。血清铁的升高与此病活动性一致，因此可作为治疗反应的标志。ANA和RF通常是阴性的，但在某些病人体内，也可以低滴度形式出现。AOSD的放射学症状通常是不常见的。当出现时，同AOSD诊断相一致的症状包括非侵袭性CM
21、C和腕内(不涉及MCP关节)腕骨间空隙狭窄，有时可导致腕关节僵硬。,鉴别诊断,由于本病主要是临床诊断，无特异性诊断指标，在诊断时必须排除其他伴有发热、皮疹和关节炎的疾病，详见表3。以下就最易混淆的疾病分述之：1.败血症 本病多呈弛张热，体温高峰时多在39以上，发热前有明显寒战等中毒症状，皮疹中常有出血点，体温消退后仍有倦乏、体重下降等消耗表现，经仔细检查可发现原发感染病灶，血培养或骨髓培养阳性，抗生素治疗有效。以上可作鉴别。2.淋巴瘤 本病可出现发热，贫血，无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大及皮肤改变，易与成人斯蒂尔病相混淆。,鉴别诊断,其特点是进行性淋巴结肿大，质韧，部分粘连，热程可呈持续性发热或周
22、期性，热型不定；皮肤改变常为浸润性斑块、结节等；骨髓穿刺及多部位淋巴结或皮肤活检可证实诊断。3.系统性红斑狼疮 本病以多系统损害为主要表现，女性多见，常有发热、皮疹、关节炎、肌痛、肝脾肿大及淋巴结肿大、心包炎、蛋白尿等，血液中白细胞减少，存在多种自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体抗体等。总补体、C3、C4下降，循环免疫复合物、多种球蛋白升高等。,鉴别诊断,淋巴结活检多为非特异性炎症，必要时多次重复自身抗体检查、注意内脏损害，以协助诊断。在排除其他疾病后，试用糖皮质激素治疗有效，也能帮助诊断。,治疗,由于本病的病程长短不一，病变累及部位不同，治疗药物剂量不同，疾病引起并
23、发症不同，以及缺乏对照观察等，本病治疗效果的评价比较困难，本病的治疗主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、细胞毒药物、慢作用药物及生物制剂治疗。1.非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药对部分患者能取得良好疗效，如控制发热，减轻全身症状和关节炎症。但不能完全控制多数患者的高热和皮疹，且应用剂量较大，常引起严重的副作用，包括胃肠道出血、溃疡和肝脏损害等，还有弥漫性血管内凝血的报道，故不是治疗本病的有效药物。,治疗,可用吲哚美辛50mg，3次/d，双氯芬酸钠50mg，3次/d等。国外推崇应用肠溶阿司匹林100mg/(kgd)，分34次口服，剂量较大，容易引起胃肠道损害及弥漫性血管内凝血等，国内较少使用。但作
24、为临时退热药物，吲哚美辛、阿西美辛、双氯芬酸钠或阿司匹林常被选用。2.糖皮质激素 糖皮质激素是治疗本病的主要药物，当出现下列情况时，应及时应用糖皮质激素。如非甾体类药物疗效不佳或出现严重并发症、肝功能异常、大量心包积液、心肌炎、肺炎、血管内凝血或其他脏器损害等。,治疗,对于多数患者来说，泼尼松(强的松)一般开始剂量为0.51.0mg/(kgd)，有些患者剂量需要12mg/(kgd)方能有效，足量的糖皮质激素可在第2天或1周内控制发热、皮疹和关节痛等症状，但使实验室指标恢复正常往往需要较长时间。应待症状消失及实验室指标正常后再开始缓慢减少泼尼松剂量，每12周减药2.55mg，后期减药更要谨慎，最
25、后用有效的小剂量维持较长一段时间。一般认为早期应足量，必要时治疗初期可以应用甲泼尼龙(甲基强的松龙)或氢化可的松等静脉冲击治疗急重症患者，待病情平稳后再换成口服制剂，维持较长时间。,治疗,减量过早过快易出现病情反复。对需要长期大剂量应用皮质激素才能控制全身症状及关节炎症者，可加用慢作用药物或免疫抑制剂。3.免疫抑制剂及慢作用药物 为了增强疗效，减少糖皮质激素用量和副作用，在病情基本控制后可并用小剂量免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤总甙等，如环磷酰胺50mg，13次/d或硫唑嘌呤50mg，13次/d，雷公藤总甙1020mg，3次/d等，应用810周，注意药物副作用；推荐应用环磷酰胺或雷公
26、藤总甙，疗效较好，而副作用较小。,治疗,最近开始应用每周小剂量甲氨蝶呤治疗成人斯蒂尔病的慢性关节炎和慢性全身性病变，取得良好疗效。尽管甲氨蝶呤可能存在潜在的肝毒性和血液系统毒性等，但只要在一定剂量范围内并注意观察和检查，本药应用是安全的。应用激素加免疫抑制剂治疗时，感染机会明显增加需引起重视，以慢性关节炎为特点的本病患者宜尽早应用甲氨蝶呤、氯喹、青霉胺或柳氮磺吡啶等改善病情药物。另外，氯喹可用于治疗轻微的全身性病变，如乏力、发热、皮疹等。,治疗,4.其他方法 对于严重的成人斯蒂尔病的患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢霉素A治疗。用免疫球蛋白200400mg/(kgd)，静脉注射，连续35
27、天，必要时4周后重复一次。也可联合中医中药治疗。总之，对成人斯蒂尔病的治疗，需注意临床效果和药物副作用之间的矛盾，既要控制病情，又不至引起严重的药物副作用，求得最佳疗效。,预后,AOSD的病程是多变的，有大约1/3的病人从发病到完全恢复的时间为1年，1/3的病人的病情反复发作，剩余1/3的病人的病情为慢性活动性，经常伴有破坏性关节炎。多数患者的预后良好，1/5的患者在1年内可获缓解，1/3的患者反复12次后病情完全缓解，其余的患者表现为慢性病程，主要是慢性关节炎。少数患者发展至严重的关节破坏，并可导致关节强直，甚至需行关节置换术。还有少数患者在激素治疗过程中死于败血症、结核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、淀粉样变性及弥漫性血管内凝血，或者在治疗期间不明原因地突然死亡。,预防,1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，改善养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理膳食调配。2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳、过度消耗，戒烟戒酒。3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。,谢谢大家！,by 大头医生,
