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1、第九章 其它剂型,第二节 气雾剂,一、概述 气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出的制剂。,气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。抛射剂的主要作用 1气雾剂动力 2药物溶剂或稀释剂,抛射剂,在常压沸点低于室温，蒸汽压高。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂或稀释剂。,液化气体,理想的抛射剂,常温下蒸气压大于大气压无毒，无致敏反应和刺激性惰性，不与药物发生反应不易燃，不易爆炸无色、无臭、无味价廉易得,二、气雾剂的特点
2、 1气雾剂的主要优点（1）具有速效和定位作用，药物可以直接到达作用部位或吸收部位。在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。,（2）药物密封于耐压容器内，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。,（3）使用方便，有定量阀门系统，给药剂量准确。（4）全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。（5）减少或消除局部涂药造成的机械刺激,2气雾剂的主要缺点,（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。（2）抛射剂有高度挥发性而具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。（3）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。（4）
3、吸入时干扰因素多,氟里昂,三、气雾剂的分类,1按分散系统 可分溶液型气雾剂、混悬型气雾剂和乳剂型气雾剂。（1）溶液型气雾剂 溶液型气雾剂是指液体或固体药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。,（2）混悬型气雾剂 混悬剂气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。,（3）乳剂型气雾剂 乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成W/O或O/W型乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。,乳剂系指两种互不相溶的液体混合，形成
4、的非均匀分散的液体制剂。,分散,药物,抛射剂,O/W乳剂,非均相,2按气雾剂组成 分为二相气雾剂和三相气雾剂（1）二相气雾剂 溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。,（2）三相气雾剂 乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。气液固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气液液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。,分散,药物,抛射剂,O/W乳剂,非均相,1，药物-溶液型2，药物-混悬型3，药物-乳剂型,抛射剂-与药物形成均相溶液-减压时产生蒸汽,3按医疗用途（1）呼吸道吸入用气
5、雾剂 指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。（2）皮肤或粘膜用气雾剂 系指直接喷到皮肤或腔道粘膜的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂（3）空间消毒用气雾剂 如空间消毒气雾剂。,四、气雾剂的质量要求,气雾剂的各部件安全、可靠，定量气雾剂喷射主药含量准确附加剂对用药部位无刺激性3.一般几个抛射剂混合使用4.定量分装；吸入用药物粒度控制在5以下，不得超过105.安全、漏气检查 6.气雾剂凉暗处储存，避免撞击、曝晒7.气雾剂应标明装量、含量、总揿次、每揿主要含量,五、吸入粉雾剂,吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉
6、化气雾剂 药物粒度大小应控制在10m以下，其中大多数应在5m左右。,吸入粉雾剂系指微粉化药物与载体（或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。,，,第三节 喷雾剂,一、喷雾剂喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。不含抛射剂,喷雾剂概述,喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主 可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体表 抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染 治疗运动员伤痛 局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤,第三节 微囊,一、微囊
7、概念,二、组成1、囊心物2、囊材(1)明胶(2)阿拉伯胶(3)海藻酸盐(4)壳聚糖,微囊化步骤示意图a.囊心物分散在液体介质中 b.加囊材 c.囊材的沉积 d.囊材的固化,三、特点,(1)掩盖药物的不良气味(2)提高药物的稳定性(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化(5)减少复方药物的配伍变化(6)可制备缓释或控释制剂(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用(8)改善药物流动性、可压性,第四节 脂质体,Microparticles drug delievey systems,一、脂质体定义脂质体是将药物 包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。,脂质体是一种人工膜
8、。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。,二、脂质体的组成脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良好的生物相容性。1磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。2胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。,磷脂结构通式,式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同,胆固醇结构,磷脂和胆固醇分子排列,极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中,极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面
9、对面缔合成双分子层,脂质体双分子层,脂质体形成示意图,脂质体与其包封的药物,脂质体半球剖面图,结构特点,脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。,micelle liposomes bilayer,胶团与脂质体结构,Liposomes,Micelles,脂质体与胶团区别,三、脂质体的类型,小单室脂质体大单室脂质体（LUVs）多室脂质体(MLVs),按结构,脂质体,单室脂质体,水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室脂质体。,多室脂质体,有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶
10、性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。,单室和多室脂质体示意图,四 脂质体的剂型特点1 脂质体具有生物相容性,类似生物膜结构，具有细胞亲和性与组织相容性。,2.制备工艺简单，适宜工业大生产。,3 同时装载水溶性和脂溶性药物,4 药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。5 脂质体的物理化学稳定性较差。,五、脂质体的体内作用特点,脂质体易于连接靶向因子,1、脂质体主动靶向性和淋巴定向性,对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。,2药物作用缓释性,将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长
11、药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。,3.生物相容性,它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内。,4降低药物毒性,药物被脂质体包封后，主要被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。,如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。两性霉素B对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。,5提高药物稳定性,一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质
12、体双层膜的保护。如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。,六 脂质体的应用概况,1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。我国上世纪80年代开始进行脂质体的研究工作,2000年，世界脂质体产品销售额为12亿美元。2005年，达33亿美元，增长率为175%。国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约30种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。,脂质体抗癌药物产品及研究进展情况,脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的
13、特点，将药物送入细胞内部,对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。,脂质体在主动靶向制剂中的应用,脂质体在基因治疗中的应用,1987年Felgner等率先用脂质体作为基因转移载体。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。阳离子脂质体并不是将 DNA 包裹在其脂质双分子层中,而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA 链夹在其中,形成片层状结构。,生物活性物质载体,1注入法,将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50（并用
14、磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品。,将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。,2薄膜分散法,2薄膜分散法,1 多用于脂溶性药物脂质体的制备2 制备方法简单，脂溶性药物包封率较高3 多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，需经超声或高压乳匀处理,将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混
15、合，搅拌，蒸发除去有机溶剂。残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体。,3超声波分散法,4逆相蒸发法,将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，超声处理直至形成稳定的W/O乳剂减压蒸发除去有机溶剂达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体水性混悬液。,4逆相蒸发法,磷脂胆固醇脂溶性药物有机溶剂,水溶性药物磷酸盐缓冲液,混合,4逆相蒸发法,超 声,W/O乳剂,4逆相蒸发法,W/O乳剂,蒸发,有机溶剂,4逆相蒸发法,凝胶,磷酸盐缓冲液,蒸发,有机溶剂
16、,4逆相蒸发法,Liposomes,4逆相蒸发法,本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。,5冷冻干燥法,脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干制剂，全部操作应在无条件菌条件下进行。,5冷冻干燥法,Payne用冷冻干燥法制备前体脂质体为一干燥且具有良好流动性的颗粒，一旦加水水合，即可分散成等胀的多层脂质体混悬液，适用于静脉给药或用于其它给药途径。另一方法为将脂质吸附于极细的水溶性载体，如粉末氯化钠、山梨
17、醇或其它的聚合糖类，即可形成高度分散的前体脂质体。与水接触时，脂质溶胀而载体迅速溶解，脂质在水相中形成脂质体。,脂质体的质量评价,1 大小与形态观察 脂质体的粒径对其性质影响很大，因而测定粒径非常重要。常用方法包括：电镜法：热力学光散射法：Zetasizer 3000SH激光测粒仪（Malvern Instruments Ltd）,2 主药含量测定和释放度测定 透析管法和离心法等可用来测定释放度。3 包封率测定脂质体包封率的测定方法很多，有离心法、透析法、凝胶柱层析法、导数光谱法等。其中凝胶柱层析法，具有分子筛作用，能使混合物依据分子大小不同而分离，广泛用于脂质体的分离及包封率的测定。,凝胶柱
18、层析法,用于分离脂质体时，脂质体粒子将首先流出，随后游离药物也会被洗脱下来，因此，游离药物在凝胶柱上保留时间越长，流出越慢，越有利于与脂质体粒子的分离。,三种凝胶流出曲线图(n=3),游离药物在Sephadex G-50（100300）柱上的保留时间较长，从第六流份开始大量流出，而在Sephadex G-50（50100）和Sephadex LH-20上均从第三流份开始大量流出。经三种凝胶的洗脱曲线测定，可初步选定用Sephadex G-50（100300）测定包封率，洗脱体积可初步定为10ml。,包封率计算：,重量包封率：是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比。式中W总、W包和W游分别
19、表示投料量、包封于脂质体的药量及未包入脂质体的药量。,2)体积包封率,是指制剂中某类粒子体积V类与总体粒子总体积百分比，式中V总和V类分别为脂质体制剂中总体粒子的体积和某类粒子的体积。Qv测定方法有凝胶过滤法和显微镜法等。,3)药脂包封比（Ew）,Ew是指一定重量的类脂（包括PC、CH等）所包封药物重量的百分比，式中W类脂处方类脂总量W包包封药物重量。,4 渗漏率测定,渗漏率表示脂质体贮存期间包封率的变化情况，定义为贮存期包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比式中Q渗渗漏率；W总游定期测得游离药物量；W始游制备当时测得游离药物量；W包制备当时包封量；W贮定期测得包封量。,4 渗漏率测定,一定条
20、件下贮存（灭菌）脂质体，定期（时）取样 用测定包封率的方法（主要用凝胶柱层析）测定脂质体包封量或游离药物量与开始包封或游离药物量比较，再由式计算渗漏率。,5药物体内分布,通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。,5药物体内分布,脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核-巨噬细胞系统，70-89集中于肝、脾。如卡氮芥脂质体注射液在小鼠尾静脉注射后卡氮芥主要被肝、脾摄取，40min在肝中达峰值，8h仍保持较高的滞留量，较同一时间的卡氮芥水溶液摄取量提高10倍。,The End,
