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1、基础胰岛素起始方案实践解析,中国2型糖尿病患病率逐年升高,患病率（%）,Xu,Y,et al.JAMA.2013;310(9):948-959.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中国糖尿病杂志 2014:8:2-42.,2型糖尿病，type 2 diabetes mellitus，T2DM,降低HbA1c水平，可有效降低2型糖尿病患者心血管疾病风险,Ray KK,et al.Lancet 2009,373(9677):1765-1772.,控制血糖是2型糖尿病长期管理的首要任务,对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共33,040例患
2、者）进行Meta分析，评估强化降糖方案相对于标准治疗对死亡和心血管结局的影响。,随细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段,1.Ismail-Beigi F.et al.Arch Iran Med.2012;15(4):239-246.2.American Diabetes Association.Care 2016,39(Supplement 1):S1-S112.,2型糖尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，细胞功能进行性减退内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段,2型糖尿病的自然病程,糖尿病前期（IFG,IGT）,糖尿病,餐后血糖,空腹血
3、糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,起始基础胰岛素治疗后的下一步方案？,如何起始和调整基础胰岛素剂量调整？,如何选择胰岛素方案？,适合起始胰岛素方案的人群和时机？,内容提要,适合起始胰岛素方案的人群和时机？,经典RCT研究UKPDS揭示：HbA1c7%时T2DM患者并发症发生风险迅速增加,Manley S.Clin Chem Lab Med 2005,41(9):1182-1190.陆菊明.从大型心血管结局研究分析糖尿病患者早期强化降糖策略.中国糖尿病杂志2017,9(6):406-408.Laakso M,Cederberg H.J Intern Med 2012,272(1):112.,风险比（H
4、R）,0,1,10,15,0,1,10,15,6,7,8,9,10,5,11,6,7,8,9,10,5,11,微血管终点 P0.0001,HbA1c每降低1%，风险减少37%,致命及非致命心梗 P0.0001,HbA1c每降低1%，风险减少14%,微血管并发症及心梗风险与HbA1c的关系,UKPDS是一项前瞻性多中心随机对照研究，自1977年到1991年在英国23所临床中心医院进行，纳入7,616例25-65岁新诊断且仅合并2%心血管疾病（CVD）的T2DM患者,目的是探讨血糖控制等措施对2型糖尿病的长期影响1-3,2018年Diabetes Care发表的真实世界研究：T2DM确诊1年内Hb
5、A1c7%即可形成不良代谢记忆,Laiteerapong N,Ham SA,Gao Y,et al.Diabetes Care.2018 Aug 13,T2DM患者确诊后第1年的血糖控制尤为重要，因此当其它方案无法维持HbA1c7%时，无论病程长短，T2DM患者均需及时起始胰岛素控制血糖,*P0.05相对于HbA1c6.5%,一项队列研究（糖尿病和衰老研究），在34,737例新诊断2型糖尿病患者（确诊后至少存活10年）中进行长达13年的随访。根据早期血糖暴露7个时间段按照平均血糖值划分为：HbA1c6.5%、6.5%至7.0%、7.0%至8.0%、8.0%至9.0%、9.0%和HbA1c值缺失
6、6个组别，以探究早期血糖控制的“遗留效应”对糖尿病并发症和死亡的影响,EARLY研究：二甲双胍治疗失效即起始胰岛素有效改善血糖控制,EARLY研究是一项开放式、多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，纳入1438例二甲双胍失效的T2DM患者,基线HbA1c 8.69%，联合胰岛素治疗，随访6个月，评估早期联合胰岛素治疗的疗效、实用性和安全性,P0.01 vs.基线,P0.01 vs.基线,*二甲双胍治疗失效指：二甲双胍单药治疗3个月以上且HbA1c7.5%,HbA1c变化情况,FPG变化情况,HbA1c变化（%）,FPG变化（mg/dL）,Hanefeld M,Fleischmann H,Land
7、graf W,et al.Diabetes Stoffw Herz.2012,21:9197.,单个OAD失效即起始基础胰岛素治疗更有助于血糖达标,Levin P,Zhou S,Durden E,et al.Clin Ther.2016,38(1):110-121.,一项回顾性数据分析，共纳入1830例口服降糖药治疗不佳的T2DM患者，根据起始胰岛素治疗前OAD使用情况分为3组（1，2，3 OADs+基础胰岛素），比较不同时机起始胰岛素的疗效,HbA1c自基线变化（%）,1 OAD 2OADs 3 OADs,HbA1c变化情况,血糖达标率情况（HbA1c 7%）,HbA1c7%的患者比例（%）
8、,P0.0001,P0.0001,P=0.0006,P=0.0002,单个OAD失效后即起始基础胰岛素治疗显著降低医疗费用,Levin PA,Zhou S,Gill J,et al.J Manag Care Spec Pharm.2015,21(12):1172-1181.,一项回顾性观察研究，共纳入71988例T2DM患者，评估患者在使用1，2或3OADs后起始基础胰岛素治疗12个月后的与糖尿病相关的医疗成本,基线HbA1c越低，起始基础胰岛素治疗后的HbA1c达标率越高,ORBIT研究表明，基线HbA1c越低，起始基础胰岛素治疗后的HbA1c达标率（HbA1c7%）越高,HbA1c较基线的
9、变化（%),HbA1c 7%的患者比例（%）,不同基线HbA1c范围患者终点时的HbA1c降幅及达标率,Ji L,Zhang P,Weng J,et al.Diabetes Technol Ther.2015,17(10):735-744.,2017年CDS指南推荐：经过OAD治疗且HbA1c7%即可起始胰岛素治疗,贾伟平.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华医学会糖尿病学分会,2017.,口服降糖药治疗3个月后HbA17%,基础胰岛素（中效或长效胰岛素类似物）,基础+餐时胰岛素每日1-3次,预混胰岛素每日2-3次,预混人胰岛素或预混胰岛素类似物,胰岛素起始治疗方案,持续皮下胰岛素输注
10、（CSII）,胰岛素常规治疗途径,胰岛素多次注射方案,2018年ADA/EASD共识推荐：经OAD治疗后HbA1c7%患者可起始基础胰岛素治疗,Davis MJ,et al.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018,ADA.Diabetes Care 2018;41(Suppl.1):S73S85 AACE/ACE.Endocr Pract 2018,24(1):91-120CDS.中国2型糖尿病防治指南 2017,1种OAD控制不佳,小结：OAD控制不佳且HbA1c7%的T2DM患者需及时起始胰岛素治疗,如何选择胰岛素种类？,基
11、础高血糖（空腹血糖）是决定T2DM患者整体血糖水平的首要因素,OPT2MISE事后分析，纳入259例从基础-餐时胰岛素方案转为胰岛素泵的T2DM患者，经过6个月治疗后，利用动态血糖监测（CGM）技术，评估基础高血糖与餐后高血糖对整体血糖的影响。,不同HbA1c水平的高血糖曲线下面积,*与HbA1c9.5%相比，P0.001；#与HbA1c9.5%相比，P0.02,胰岛素强化治疗患者，随着HbA1c水平增加，基础高血糖的曲线下面积显著增加，而PPG漂移的曲线下面积无明显变化,Reznik Y,et al.Diabetes Obese Metab.2018 Oct;20(10):2435-244,
12、基础高血糖（空腹血糖）成因相对简单，易于管理,Defronzo RA,et al.Diabetes 2009,58(4):773-795Maggs D,et al.Diabetes Obes Metab 2008,10(1):18-33,2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加PPG成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响,空腹达标、水落船低,LANMET研究：开放，平行、多中心研究，110名仅用OADs治疗血糖控制不佳的患者(HbA1c 8.0%）随为两组，治疗36周，比较甘精胰岛素或NPH+二甲双胍两种方案治疗9个月的HbA1c、每日血糖情况和症状性低血糖,06:00,06:00,1
13、0:00,14:00,18:00,22:00,02:00,治疗后,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,治疗前,时间（h）,血糖水平（mmol/L）,基础高血糖,使用基础胰岛素,正常基础高血糖,Yki-jarvinen H et al.Diabetologia.2006;49:442-51Hirsch,Irl B,et al.Clinical Diabetes 2005,23(2):78-86,基础胰岛素治疗使基础高血糖（空腹血糖）达标，餐后血糖随之下降进而实现整体血糖正常化，即为“空腹达标、水落船低”,与预混胰岛素联合OAD相比基础胰岛素联合OAD降糖同时低血糖风险更小,Buse JB
14、,et al.Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013Raskin P,et al.Diabetes Care 2005,28(2):260-265,DURABLE研究,INITIATE研究,INITIATE研究HbA1c8.5%亚组,HbA1c降幅（%）,P0.001,P0.05,低血糖发生率（%）,P0.01,P0.001,体重增加（kg）,DURABLE及INITIATE研究是在OAD数量一致时，比较基础胰岛素与预混胰岛素的疗效和安全性，那么当基础胰岛素与OAD联用时，疗效与预混胰岛素2次/天相比如何？,3.9mmol/l,3.1mmol/l,P0.0001,
15、与单纯预混胰岛素相比基础胰岛素联合OAD疗效相似或更优,Janka HU,et al.Diabetes Care,2005,28(2):254Ligthelm RJ,et al.Endocr Pract 2011,17(1):41-50,HbA1c降幅（%）,P=0.0308,P=0.0003,基线HbA1c水平,8.23%,11.2%,体重变化（kg）,P=0.0805,P0.005,8.07%,8.55%,8.48%,8.83%,8.85%,甘精+西格列汀,门冬30,甘精+格列齐特,门冬30,甘精+二甲双胍+格列美脲,预混30,预混30,甘精+二甲双胍+磺脲类,Cao Y研究,Zhou J
16、研究,LAPTOP研究,Al-Shaikh研究,P=0.280,P0.005,P0.001,Zhou J,et al.Diabetes/metabolism Research&Reviews,2015,31(7):725-733.Cao Y,et al.Journal of Diabetes,9(2017),502-509,低血糖事件发生频次（例/患者-年）,P=NS,P=NS,目前常用基础胰岛素制剂及特点,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志.2014;22(8):2-42.2.Ronald Kahn.Joslin糖尿病学.潘长玉,译.14版.北
17、京:人民卫生出版社,2007:679.3.Swinnen SG,Simon AC,Holleman F,et al.Cochrane Database Syst Rev,2011,7:CD006383.,如何起始和调整基础胰岛素剂量调整？,STEP 1：根据患者特点，个体化设定基础胰岛素起始剂量,口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整,0.1-0.3U/kg/天起始，补充生理性基础胰岛素缺乏,在生理非进食状态下胰岛细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，占胰岛素全天分泌总量的50%，大约20U对于60kg的患者，起始剂量在0.1-0.3U/Kg*60=6-18U,G.B.Bolli,R.
18、D.Di Marchi,G.D.Park.Diabetologia(1999)42:1151-1167.,480,400,320,240,160,80,0,60,50,40,30,20,10,0,70,80,mU/L,pmol/L,0700,1200,1800,2400,0600 小时,时间,基础胰岛素需求,正常人的胰岛素水平(n=8,Means2SD),低起始剂量，安全可调节，可逐步加至最终用量0.5 U/kg,多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约0.5 U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案OAD联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4 U/kg,Gerst
19、ein HC,et al.Diabet Med.2006 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2006 Mar;49(3):442-451.3.Bretzel RG,et al.Lancet 2008;371:1073-84.4.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2003;26:3080-6.,STEP 2.1：根据FPG水平调整基础胰岛素剂量医生指导方案,医生调整剂量方案（以FPG目标6.1 mmol/L为例）,患者在医生指导下，根据空腹血糖值，每周调整2-6U基础胰岛素直至空腹血糖达标,Raski
20、n PR,et al.Eur J Intern Med.2007,18(1):56-62.,患者自我调整剂量方案（以FPG目标6.1 mmol/L为例）,STEP 2.2:根据FPG水平调整基础胰岛素剂量患者自我调整方案（3-2-1方案）,对于能够进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，每3天调整2-3U直至空腹血糖达标。,International Diabetes Federation Guideline Development Group.diabetes research and clinical practice.2014;104:
21、152.Blonde L,et al.Obes Metab.2009;11(6):623-631.,Treat-to-Target研究：随基础胰岛素剂量调整FPG和HbA1c逐步改善,Riddle MC,et al.Diabetes Care.2003,26(11):3080-3086,Treat-to Target研究中治疗期间FPG、HbA1c、胰岛素剂量的变化情况,时间,一项随机对照、平行、24周、多中心研究，纳入756例超重T2DM患者，采用睡前甘精胰岛素或NPH联合12种口服药治疗仍血糖控制不佳（HbA1c7.5%）,按照一种简便的方案进行剂量调整，以使空腹血糖达标（FPG5.5mm
22、ol/L）,一项为期24周的多国、多中心、开放、随机、平行对照研究。共纳入来自日本（21个中心）、中国（10个中心）、印度（7个中心）、俄罗斯（7个中心）、巴基斯坦（2个中心）和菲律宾（1个中心）6个国家的552例使用OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，对患者自我调整和医生调整甘精胰岛素剂量的两种方法进行比较。,Garg SK,et al.Endocr Pract.2014,8:1-33,ATLAS研究：患者自我调整剂量与医生调整方案临床效果相当,基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案的特点与注意事项,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志.2014
23、,22:2-42;2.Owens DR,Traylor L,Dain MP.et al.Diabetes Res Clin Pract,2014,106:264-274;3.Leahy JL.Endocrinol Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41:119-144;4.Kim MK,Suk JH,Kwon MJ,et al.Res ClinPract,2011,92:322-328;5.Son JW,Lee IK,Woo JT,et al.Endocr J,2015,62:1049-1057;6.Dashora UK,Sibal L,Ashwell S
24、G.et al.Med,2007,24:344-349;7.Raskin P,Rendell M,Riddle MC.et al.Care,2001,24:1226-1232.8.Mathieu C,Shankar RR,Lorber D.et al.Diabetes Ther,2015,6:127-142;9.Rosenstock J,Jelaska A,Zeller C,et al.Diabetes Obes Obes Metab,2015,17:936-948.,当起始基础胰岛素治疗后FPG达标但A1C仍不达标时，如何制定下一步方案？,起始基础胰岛素治疗后的下一步方案？,基础联合餐时胰岛
25、素方案可采用渐进式强化模式即basal-plus至basal-bolus方案,Raccah D,et al.Diabetes Metab Res Rev.2007 May;23(4):257-64.,时间,A1C未达标,A1C未达标,空腹血糖达标，餐后血糖8.8mmol/L(160mg/dL),饮食与运动,口服单药或联合治疗,基础胰岛素1次/天(剂量优化),基础胰岛素+1针速效胰岛素(在血糖波动最大的一餐前),基础胰岛素+2针速效胰岛素(在血糖波动最大的两餐前),基础胰岛素+3针餐时速效胰岛素,STEP 1：根据不同人群设定基础/餐时胰岛素起始剂量,基础、餐时各占一半，符合胰岛素生理分泌模式,
26、生理状态下，基础胰岛素分泌量约占胰岛素分泌总量的50%多项临床研究中，基础胰岛素剂量占总胰岛素剂量的比例接近50%,中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011.Cai X,et al.PLoS One 2012,7(6):e38962.,监测血糖，调整胰岛素剂量，直至FPG/PPG达标,采用基础-三餐前胰岛素治疗方案时，可先调整基础胰岛素剂量，对于需要尽快解除高血糖状态的情况，则可同时调整基础和餐时的剂量,STEP 2.1：根据空腹或餐后血糖调整基础/餐时胰岛素剂量,Li,X.,et al.Clin Ther,2014.36(9):1269-1275.,监测血糖，调
27、整胰岛素剂量，直至FPG/PPG达标,STEP 2.2：出现低血糖时须及时调整胰岛素剂量,A Garber,et al.Endocr Pract.2013,19(2):327-336.,总结：基础胰岛素起始方案实践解析,小结：1种OAD控制不佳且HbA1c7%的T2DM患者需及时起始胰岛素治疗基础胰岛素是控制糖尿病患者血糖的首选指南推荐基础胰岛素治疗策略的起始剂量为0.1-0.3U/kg/天；在医生指导下，根据空腹血糖值每周调整2-6U直至空腹血糖达标；患者进行剂量自我调整，推荐每3天调整2-3U直至空腹血糖达标若FPG达标但A1C仍未达标时，在基础胰岛素基础上酌情添加餐时胰岛素联合方案可更好改善血糖指标,谢谢聆听！,
