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1、,高效控糖、降重减围2型糖尿病治疗困境的应对之策,2,主要内容,3,中国2型糖尿病形势严峻,Yang W,et al.N Engl J Med.2010 Mar 25;362(12):1090-101Ning et al.JAMA.2013;310(9):948-59.,4,中国2型糖尿病患者，超重和肥胖的比例很高,BMI 28 kg/m2 24 BMI 28 kg/m2,24.3%,41.0%,Yang W,et al.N Engl J Med.2010 Mar 25;362(12):1090-101Yang W,et al.PLoS One.2013;8(3):e57319,2007-20
2、08年中国糖尿病和代谢病研究,N=4464/46,024,肥胖 超重,5,肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖,全身性肥胖：BMI28kg/m2,营养学报.2004,26(1):1-4Chin J Diabetes Mellitus.2014 Jul,6(7):447-498.,腹型肥胖：男性腰围90cm女性腰围85cm,6,以BMI判定的全身性肥胖无法有效反映脂肪分布状况,7,Desprs JP,et al.BMJ.2001;322(7288):716-20.,以腰围为衡量标准的腹型肥胖能很好反映内脏脂肪堆积程度,大网膜脂肪组织肠系膜脂肪组织腹膜外脂肪组织皮下深层脂肪组织肤浅的皮下脂肪组织,8,腹
3、型肥胖及腰围与T2DM、CVD密切相关,内脏脂肪,内脏脂肪,糖尿病/血糖控制难度,动脉粥样硬化性血管疾病,心血管风险因素,9,内脏脂肪增加胰岛素抵抗和损害细胞功能,Haber et al.J Cell Physiol.2003 Jan;194(1):1-12.Zraika et al,et al.Obes Rev.2002 May;3(2):103-12,胰岛素抵抗,游离脂肪酸,内脏&全身循环,门脉系统,损害细胞分泌功能,10,腰围增加会明显增加胰岛素抵抗,Tabata S,et al.BMC Endocr Disord.2009 Jan 12;9:1.,N=4,800日本男性社区居民进行的横
4、断面研究,11,腰围可以预测动脉粥样硬化的发展,Jia WP,et al.Biomed Environ Sci,2014;27(5):335-342,WC(cm),N=578新诊中国T2DM患者C-IMT:颈动脉中层厚度是目前用于评价早期动脉壁粥样硬化改变的重要指标之一,P0.01,#,#,#,C-IMT(mm),12,腹型肥胖可以更好的预测2型糖尿病患者的血管异常改变,脉搏波传播速度m/sec,N=285名T2DM患者,PWV(m/sec),Group1：无DM，无全身性肥胖人群 Group2：有DM，无全身性肥胖人群 Group3：有DM，伴全身性肥胖人群(BMI30kg/m2),Grou
5、p1：无DM，无腹型肥胖人群 Group2：有DM，无腹型肥胖人群 Group3：有DM，伴腹型肥胖人群(男性WC102cm，女性WC88cm),*,*,*,*,*P0.05 vs other group,Lukich A,et al.Cardiovasc Diabetol.2014 Oct 22;13(1):141.,全身性肥胖,腹性肥胖,13,糖尿病患者适当降低体重可以改善血糖控制并带来其他心血管因素的改善,American Diabetes Association：Standards of Medical Care in Diabetes,2014:Modest weight loss
6、may provide clinical benefits(improved glycemia,blood pressure,and/or lipids)in some individuals with diabetes,especially those early in the disease process.Level A,Diabetes Care Volume 37,Supplement 1,January 2014Diabetes Care 2015;38(Suppl.1):S20S30,2015:Weight loss of 2-8 kg may provide clinical
7、benefits in those with type2 diabetes,especially early in the disease process.,14,中外指南强调T2DM治疗须关注降糖、低血糖风险及体重,Endocr Pract.2013;19:327-36Chin J Diabetes Mellitus.2014 Jul,6(7):447-498.,2013AACE糖尿病综合管理路径：降糖同时须考虑低血糖风险。低血糖风险关系到治疗的安全性、依从性和医疗花费。体重增加风险同样关系到治疗安全性、依从性和医疗花费。糖尿病药物治疗应选择体重增加风险低的药物,2013年中国糖尿病防治指南
8、：低血糖是血糖达标的主要障碍，应引起特别注意和重视。肥胖与2型糖尿病发病及心血管病变发生风险增加显著相关。T2DM的综合治疗策略应包括控制体重。,15,中国人更易形成腹型肥胖,Chin Jdiabetes Mellitus.2014,6(7):447-497.,16,小结,中国2型糖尿病形势严峻，2型糖尿病的治疗需同时关注血糖和体重。肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖。内脏脂肪堆积是腹型肥胖的根源，内脏脂肪增加会增加血糖控制的难度。以腰围为评价指标的腹型肥胖能更好的预测相关疾病风险和死亡风险，因此T2DM患者应更关注腹型肥胖及腰围。2013版中国2型糖尿病防治指南采用的腹型肥胖标准为：,男性腰围
9、90cm女性腰围 85cm,17,主要内容,18,GLP-1受体激动剂控糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪,Silvil E,JAMA.2002;287:360-72AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2013;19:327-36,GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J.Diabetes 49:17511760,2000,GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少,Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差);n=10;*p0.0
10、5;2型糖尿病患者(n=10),时间(分钟),时间(分钟),时间(分钟),人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),安慰剂,21,GLP-1受体激动剂的中枢减重机制,22,GLP-1对食欲和能量摄入的效应可能经由以下路径实现：胃肠道分泌的GLP-1，激活受体后的神经信号，经迷走神经传入大脑 GLP-1 由大脑某些部位分泌并释放，从而激活食欲中枢的特异性 GLP-1受体,GLP-1对食欲和能量摄入的效应可能经由脑-肠轴介导,Simpson et al.Expert Rev Endocrinol Metab 2
11、008;3:57792;Cooke 5:91931,迷走神经,GLP-1,胰高糖素样肽-1,GLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平,利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA水平明显增加，而POMC mRNA无明显变化。,CART,POMC,Diabetes 2010;59(Suppl.1):A159(poster 583),p0.05,mRNA表达水平（任意单位）,24,GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加,相比于体重匹配的禁食对照组，利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP 和NPY mRNA水平的增加。,AgRP,NPY,Diabetes 2010;59(Su
12、ppl.1):A159(poster 583),mRNA表达水平（任意单位）,mRNA表达水平（任意单位）,p0.05,25,GLP-1受体激动剂的中枢减重机制,GLP-1RA,增加饱食感,减少热量摄入,Holst JJ.Physiol Rev.2007;87:140939,增加下丘脑的饱食信号减少下丘脑的饥饿信号,26,小结,GLP-1RA通过独特的葡萄糖浓度依赖性降低血糖，低血糖风险少。GLP-1可以直接作用于下丘脑或者通过脑-肠轴来抑制食欲。GLP-1RA利拉鲁肽通过增加下丘脑的饱食信号，减少饥饿信号，减少热量摄入。,27,主要内容,28,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,29,利拉鲁
13、肽与天然人GLP-1的同源性高，较少生成抗体,与人GLP-1的同源性(%),LEAD1-5,Data on file;DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092,利拉鲁肽,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽,97%,53%,抗体生成率(%),利拉鲁肽,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+二甲双胍,49%,8.6%,研究时间:利拉鲁肽 26 周;艾塞那肽 30 周,30,相比与一天两次艾塞那肽，一天一次利拉鲁肽降低HbA1c更优,Mean(2SE),Buse et al.Lancet 2009;374:3947,-1.12,-0.79,
14、HbA1c变化（%）,基线,基线,BID:每日两次;OD:每日一次;,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,31,荟萃分析结果显示利拉鲁肽高效降糖同时低血糖发生率低,低血糖事件/患者-年,Gough et al.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P),利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲,治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法),n=3967,LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低,LEAD 16:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重,Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26
15、;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),All subjects.*Significant parator,33,一天一次利拉鲁肽与一天两
16、次艾塞那肽均能显著降低体重，幅度相当,Buse et al.Lancet 2009;374:3947,均值(2SE),基线,基线,体重变化（kg）,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,两不同治疗组间无显著性差异,34,LEAD-2：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,Jendle J,et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.,35,LEAD-2：利拉鲁肽有效减小腰围,Nauck M,et al.Diabetes Care.2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,*,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Diabetes
17、 2010;59(Suppl.1)(Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据,37,中国研究证实：利拉鲁肽治疗可以明显降低血糖，降低体重，缩小腰围,*P0.001;,Yu DM,et al.Cardiovasc Diabetol.2014 Feb 5;13:36.,13.05mmol/L,8.66mmol/L,38,中国研究证实：利拉鲁肽治疗可以明显改善胰岛素抵抗 血压和血脂,Yu DM,et al.Cardiovasc Diabetol.2014 Feb 5;13:36.,N=31名中国T2DM患者，利拉鲁肽1.2mg治疗12周,39,总结,中国2型糖尿病形势严峻，2型糖尿病的治疗需同时关注血糖和体重。腹型肥胖及腰围与2型糖尿病及心血管疾病密切相关，且中国人相较于白种人更易形成腹型肥胖，因此中国2型糖尿病患者需要格外关注腹型肥胖和腰围。中国T2DM防治指南采用的腹型肥胖标准是：男性腰围90cm；女性腰围85cm。一天一次人GLP-1类似物利拉鲁肽以葡萄糖浓度依赖性降糖，并主要通过作用于中枢神经系统发挥卓越的减重作用。大量临床研究证实，使用利拉鲁肽不仅可以让患者实现高效控糖，还可以降低体重、缩减腰围，使患者综合获益。,40,
