1单克隆抗体药物----科普知识.docx

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1、1单克隆抗体药物-科普知识单克隆抗体药物2009-10-19 15:471986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美 元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果 又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成 我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑

2、会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。 时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验 证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。抗体药物研发进展迅速及竞争激烈

3、的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围 内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率 为29；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场 回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元 【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为2

4、0，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、 进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达1018亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量 大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元 【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成

5、就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗 体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真 正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗 体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。一、上市抗体药物的发展现状从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟批准上市的），中国2个，

6、本1个（详见表一）【2】【5】。注：（1）为中国FDA批准在中国上市的，（2）是本批准在本上市的，其余为美国FDA批准在美上市的。目前上市的抗体药物的适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病（见图1）。 肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域， 1997年美国批准第一个抗肿瘤抗体药物tuximab治疗非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。目前上市的抗体药物有10个用于肿瘤治疗，在临床II期或 III期的候选抗体药物中40是抗肿瘤的，达数十种。上市药物中疗效最确切的当属Avastin（2004年，人源化，抗血管内皮生长因子）【6】和 Erbitux（2004年，嵌合，抗上皮生长因子）。Avastin用于治疗结肠癌

7、症，正在成为实体瘤治疗的金标准，预期峰值收入将达到84亿美元 【7】。抗体药物通过多种机制发挥抗肿瘤作用，主要包括：抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒作用（CDCC）等直接伤肿瘤细胞，及改变细 胞信号转导，诱导瘤细胞凋亡。抗体还可以靶向运送细胞毒结合物直接伤瘤细胞【8】。 免疫性疾病是抗体药物的另一主要适应症。 1986年上市的第一个抗体药物就是用于免疫治疗的，目前上市的抗体药物中用于免疫性疾病治疗者多达8种。主要通过结合免疫病理过程中的重要因子、阻断其 功能而发挥作用。肿瘤坏因子（TNF）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成为抗体药物的主要靶标。2002年美国批准上市的唯一一个

8、全人抗体药 物Humira通过结合TNF治疗风湿性关节炎（RA），2005年的销售额14亿美元，预计到2007的销售额会达到28亿美元【9】。嵌合型抗体药 物Remicade也是TNF抗体，适应症是过敏性肠道疾患Crohn氏病，2005年销售额近10亿美元【10】。抗TNF抗体还可能用作牛皮癣的 治疗,现已进入III期临床。显然，TNF不是免疫性疾病唯一的靶标，如人源化抗体药物Reptive针对T淋巴细胞LFA1，从而抑制T细胞活化和迁 移【11】。近期研究发现，现用于治疗RA 的Xolair能高度选择性地与IgE结合形成小复合物，抑制其与FcR结合，但不与已经和FcR1结合的IgE结合，所以

9、不会活化肥大细胞，有望为过敏 性鼻炎提供一种新的疗法【12】。 抗体药物还被尝试用于感染性疾病的治疗，但总 数和比率均较低。上个世纪80年代进入临床实验的70余个候选抗体药物中只有11个针对感染性疾病，包括菌血症与病毒性感染，其中2个针对革兰氏阴性菌败 血症的IgM抗体enobacomab和nebacumab进入FDA审批阶段，但均未获准。不过，nebacumab曾在美国以外的国家被批准上市，只 是现已退市。90年代进入临床实验的140余个候选抗体药物中也仅有13个以感染性疾病为适应症，主要针对病毒感染（77），其中的1个， palivizumab 1998年被批准上市, 用于治疗儿童呼吸道融

10、合病毒感染。进入2000年后，抗感染抗体药物的重视程度显然提高，仅在过去5年中又有22个抗感染抗体药物进入临床研究，其中11 个（50）在临床I期，9个（41）在临床II期，2个在临床III期【1 】。用于感染性疾病治疗的抗体药物研发的相对滞后很大程度上是因为来自疫苗和小分子药物的竞争压力，但获得成功和回报的机会仍然存在，如已获得FDA批准 的palivizumab在2004年全球销售已近10亿美元。另外一个值得特别关注的抗体药物是TNX-355。这是一种抗CD4抗体，具有阻断HIV 进入细胞的作用，目前已进入III期临床。如能成功上市，必将对小分子药物产生重大挑战【13】。新发传染病、慢性迁

11、延性感染性疾病，以及病原体耐药性等 不断出现的令人头痛的临床新问题有可能会刺激对抗体药物研发的新热潮。 二、抗体药物研发的技术发展趋势 抗体药物的序列源变化。第一个抗体药物的上市 使人们对单克隆抗体的“导弹”效应寄予了很高的期望。但是，随后临床出现的问题却令人失望，曾一度使抗体药物的研发跌入低谷。主要问题之一是鼠源性带来的 临床安全和疗效问题。鼠源抗体可诱导产生人抗鼠抗体（HAMA），不仅影响疗效，而且增加患者后续应用的临床风险。19801987年进入临床研究的鼠 源抗体药物占同期总数的89，基本没有成功；198790年代中期，进入临床研究的鼠源抗体药物显著减少，至2003年再没有新的鼠源抗体

12、药物进入临 床研究，截止至2005年9月在III期临床研究的鼠源序列抗体药物仅有1个【2】。随着分子生物学技术的迅猛发展，人工改造鼠源性单克隆抗体成为现实。 1984年出现嵌合重组抗体技术，1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今总数已达6个（含在我国上市的1个）。由于嵌合性抗体药物抗原性问题仍 很显著，又发展了人源化抗体或全人序列抗体技术。人源化抗体仅保留了鼠源的抗原互补决定区（CDRs），其余全部为人序列，抗原性大为降低。1997年美 国批准第一个人源化抗体药物上市，如今总数已达10个（含在我国和本上市的各1个），占上市抗体药物总数的50（图2）。目前尚处于临床III期还有 7个，所

13、以，现在以及未来几年，人源化抗体药物将占有主体地位（图3）。90年代发展起来的噬菌体展示技术为全人抗体药物的产生奠定了技术基础。目前，噬 菌体展示及由此衍生的核糖体展示和酵母展示已成为体外抗体工程的主流技术平台【14】。2003年FDA批准了第一个用此技术生产的针对肿瘤坏因子的全 人抗体药物Humira，而另外5个此类药物尚在III期临床评估中（4个完整抗体和1个单链）。需要指出的是，由于涉及体外亲和力成熟筛选， 由此得到的抗体仍可能具有一定的免疫原性。1994年Lonberg和Green领导的两个小组各自独立培育出带有人免疫球蛋白基因的转基因鼠，为全人抗 体药物制备开辟了另一方向。2006年

14、的第一季度，美国Amgen公司完成了用转基因鼠Xeno技术生产的第一个全人抗体药物 Kepivance（用于治疗血液病患者进行骨髓移植出现的口腔溃疡）的临床研究【15，16】。目前，一些新的更为高效筛选、制备全人抗体药物的技术还 在不断出现和完善中，也成为单克隆抗体药物研发的竞争热点。 抗体结合物是另一个研发趋势，旨在增强抗肿瘤 功能的同时减低抗体药物剂量。同位素标记抗体药物能达到靶向放射治疗，有效扩大治疗指数，目前批准上市的有2个【17】。抗体还可以与特定的细胞毒性物质 结合，将其靶向运送至肿瘤组织。特定的细胞毒性物质在没有进一步修饰的情况下没有毒性，只有经过受体介导的内吞作用，从脂质体释放

15、出来后才能转变为有效形 式，所以肿瘤内毒性药物浓度远高于正常组织。目前，在美国上市的抗体结合物仅有1个Mylotarg，为人源化抗CD33抗体与细胞毒性药物 ozogamicin结合，适应症是老年AML患者【18】，另有9个进入临床研究。抗体还可以与免疫毒素结合，后者也是在细胞内发挥作用，在大多数情况 下1个分子就可以一个细胞，其肿瘤细胞的伤力取决于几个生物化学特征，如抗原结合亲和性、内化率、细胞内加工和毒素本身的毒性强度。目前，还没有任 何一个免疫毒素与抗体结合的药物上市，但进入I和II期临床至少有5个。抗体还可以与细胞因子融合为双功能分子，显著延长细胞因子在血浆内的半衰期，用于 增强肿瘤细

16、胞的免疫原性和激活免疫系统。目前已有一个IL-2与单抗结合的药物进入临床研究。抗体导向的酶前体药物治疗（Anti- directed enzyme prodrug therapy, ADEPT）目前还在临床前研究阶段，但是一个很好的发展方向。对抗体药物结合物研发的挑战包括体内药代动力学、抗体结合特性和连接子（linker）稳 定性的优化。抗体的种类对药代动力学、体内分布和清除率很重要。完整的抗体并不是最有利的形式，较长的循环半衰期（数甚至几周）可能对正常组织有损害。 近几年出现的单抗片段有更快的血液清除特性，同时促进了肿瘤穿透性和更加均一的瘤内分布。较快的血桨清除率有助于提高药物肿瘤/血液比率

17、，如Fv双体能够 在24小时内达到峰值20：1，增大药效的同时降低了毒性【19，20】，也是抗体药物的一种技术发展方向。 三、问题与挑战 抗体药物经历了20年风雨飘摇的发展历程，目 前已取得了巨大成功，但仍存着许多难以克服的问题。抗体靶抗原的不确定性，以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上的靶 抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而出现临床应用的很多不确定性，由此产生安全问题。这一点在免疫疾病的抗体治疗中表现的尤为突出。2004年美国批 准Tysab治疗多硬化症（MS），至2005年共治疗5000个病人，出现5例多灶性白质脑病（PML）,2例亡。Tysab是人源

18、化 IgG4, 通过抗41整合素（integn）阻断免疫细胞向脑部迁移。严重副作用的出现可能是因为免疫监视功能的丧失导致潜伏病毒致病。虽然2006年6月 4美国FDA有条件地批准Tysab重新上市【21】，但阻断41整合素和淋巴细胞归巢（homing）的策略受到很大质疑，预期FDA对淋巴 细胞表面表达的分子作为靶分子药物的审批将更加谨慎【4】。2006年3月由德国TeGenero公司研制的抗CD28抗体TGN1412（治疗自身免疫 性疾病）在英国Northwick Park医院进行临床I期研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，均使用了生命支持系统和大剂量激素。其机制尚不清楚，但此前的大量

19、动物实验（鼠、 大鼠和猴子）中却没有任何副反应的迹象【22，23】。另一个治疗免疫性疾病的抗体药物候选者是抗CD40（CD154）也在临床研究时出现了严重的副作 用【24】。可以看出抗体药物所存在的安全风险，针对同一靶分子不同表位有可能介导完全相反的生物学效应（激活或失活T细胞）。其它适应症的抗体治疗也存 在脱靶（Off-target），原因是靶分子也在其他组织存在，如Her2/neu也出现在心脏细胞上。因此，加强靶抗原的研究具有非常重要的意义。应 进一步指出的是，目前我们难以确定抗同一种靶分子、甚至同一表位的不同抗体药物在体内的分布、代谢、药效和毒副反应表现是否一致，这就为抗体“仿制药物”

20、的开发带来很大的临床风险，需要引起高度重视。 抗体药物开发的第二个障碍是生产成本过高，以 至成为“富贵药”。成本是抗体药物生产的一个瓶颈问题，同时也成为决定抗体药物未来发展的一个关键问题。因为，与其他科学技术发展的规律相同，具有巨大市 场前景的产品在遇到难以克服的瓶颈问题时，一定会刺激产生替代技术或物质。其实目前已有很多技术，例如Aptmer等，都可以产生具有类似抗体特异性结合 和亲和力特征，但分子量更小，生产更为方便和廉价。也许在将来，抗体药物就会成为一类概念药物，药物的实际结构却与现有的抗体药物差之十万八千里。国内现 在开始的“抗体热”赶上的是什么样的药物结构浪潮，的确难以预料。其实，与小

21、分子药物相比，快速出现新的、更优良的药物分子替代现有同类药物，淘汰上一类 药物这一规律本身就是生物技术药物开发的风险特征之一。 四、思考与建议 回顾抗体药物20年风雨飘摇的发展历程，一方 面进一步坚定了我们的信心，抗体药物虽然还存在这样那样的问题，但其理论性已经得到充分证实，市场潜力巨大。另一方面，我们也应该清醒地意识到，在新一轮 的抗体药物浪潮中留给我们的机会和切入点并不多，盲目跟从有可能重现上世纪90年代我国生物技术药物开发的情景，不但不能实现振兴我国生物技术药物的梦 想，反而使我国抗体药物的研发陷入被动局面。 根据抗体药物研发的规律和现状，建议： 1、我国“十一五”在抗体药物领域的首选切

22、入 点应该是规模化的药靶位点筛选。理由很简单：与其它药物最大的不同之处是，抗体药物的专利保护核心是抗体针对的靶位点，以及由此产生的生物效应，而抗体制 备的工艺却具有相当大的通用性。十五期间我国在基因组学、蛋白质组学领域已取得的举世瞩目的成就，为抗体制备提供了前所未有的抗原库，加上我国在单克隆抗 体制备和动物评价上所具有的技术和成本优势以及丰富的临床资源，如果组织恰当可在短期内形成国际上不可匹敌的规模化抗体药靶筛选体系。借助这一体系，若干 年后不但可以开发出一大批候选抗体药物，而且借助抗体阻断激活的工具特性鉴定出一批适合其它种类药物筛选的靶分子。守住这些豹泉突涌的创新源头，就能以不 变应万变地顺

23、应抗体药物的发展大势，逐步成为国际抗体药物的主流。 2、重点扶持实力强的企业以做好抗体药物的产 业化准备。加大技术引进合国际化的力度，使其不但能成为国内抗体药物生产的示范基地，而且成为国内抗体药物生产和市场化的龙头，避免再度出现小而杂的抗体 药物生产企业相互恶性竞争的局面。要实现这一点，府扶植、行业自律，以及国际医药寡头的介入都是重要因素。 3、研发策略要有前瞻性。提前瞄准有“独占市 场”的适应症，避免产品市场大撞车。结合国情，选择感染性疾病为适应症较为妥当，特别是针对耐药病原体的抗体药物。而且，根据国内以往和近期的研究数据， 这类抗体药物的用量很低，例如第四军医大学开发的抗流行性乙型脑炎和出血热抗体药物的临床单剂用量都低于10mg，而且是鼠源单抗，具有很好的疗效和安全 性（徐志凯内部交流）。为了达到最佳的临床使用效果，要加大对靶标生物特性的研究，配套提供可供患者分子分型诊断用的试剂盒，使抗体药物的应用真正做到有 的放矢。结合药靶分子的筛选研究，跟踪国际发展前沿，及时开发下一代的“类抗体药物”，从根本上解决抗体药物用量过大、成本过高的问题。