2化药仿制药研究一般性指导原则学习.docx

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1、化药仿制药研究一般性指导原则前言仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。质量一致表现为：1、规格：相同，最好主药与辅料比相同2、性状：一致 3、溶出行为：多种溶出介质中溶出曲线相似（并非单点溶出度比较） 4、杂质模式：杂质类型（包括杂质种类、杂质数量及各杂质含量）一致 5、含量及含量均匀性：一致 6、稳定性：稳定性不低于已上市产品，但有效期不长已于上市产品。临床可替代表现为：1、 质量一致2、 生物利用度：生物等效一、选题 高度关注被仿制药的研究与评价基础，原则上不批准缺乏系统研究、关键信息不全、临床有效性证据不足或风险大于获益的仿制药上市。 对于有充分的临床研究信息和临

2、床应用信息，能够证明患者获益大于风险的品种，可选择继续开发； 对于临床已淘汰的药物，或者现有信息证明风险较大且已有其他安全性、有效性更好的药品替代的品种，则不宜再继续开发； 对于缺少充分的临床研究信息和临床应用信息，无法进行利益 /风险比评估的品种，即使是按5、6类申报，也有可能需要进行系统的安全性、有效性方面的研究，应慎重开发。 选题时应注重文献检索，特别是临床应用安全性、有效性方面的文献资料。3号资料：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）1、 品种基本情况 ：总体上对品种基本情况简要介绍。

3、包括注册分类、适应症、被仿制品中国内外总体情况等2、 立题背景：从患者需求及产品情况分析3、 品种的特点：详细阐述产品临床应用的安全性、有效性及临床应用的方便性等内容4、 国内外有关该品种的知识产权等情况5、 综合分析（现行审评强调此内容）：重点阐述仿制本品的必要性。6、 参考文献这六部分具体细化内容如下：1、品种的基本情况一般应包括以下内容：（1）药品名称，包括通用名、英文名、化学名、汉语拼音；（2）药物的化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质；（3）所申报药物的药理作用及作用机制；（4）制剂的剂型、规格；（5）复方制剂的组成，各组分药理作用、适应症、用法用量、主要不良反应等的概述；（6）

4、拟用于临床的适应症及用法用量；（7）所申报药品的注册分类及其依据，并明确是否为原研发品种。非原研发品种应说明原研发药物的基本情况，包括原研发单位、国别或地区；已上市药品的上市时间、上市国家或地区、上市剂型、规格、商品名、临床适应症、用法用量等；（8）申报上市时，应注明临床试验的批件号及批准时间等。2. 立题背景：（1）简述拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行病学（发病率、地域、年龄等）、危害性、临床表现和预后。（2）简述拟定适应症的治疗现状及常用药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物的需求。简述目前常用治疗药物的情况。按药理作用类型及化学结构类型分别

5、对不同类型药物的主要特点进行阐述，说明各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。简述作用机制相同或类似药物及化学结构类型相同或类似药物中，不同品种的各自特点，包括化学结构、药代动力学、临床应用、疗效和安全性等方面的特点。（3）简述所申报药品研发的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。（4）简述其他与立题有关的背景资料。如为复方制剂，应说明各组分的临床应用及联合用药情况等。（5）说明该品种国内外是否有研究报道，目前研究开发阶段，是否已批准上市，上市后的临床使用情况等。（6）对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科

6、学依据和目的。（7）仿制药的立题依据（6 类药）还应包括：仿制品种的基础状况、使用情况、标准来源、规格和使用说明书、被仿制产品的质量重视已上市药品的研究基础及质量 首选已进口原研发厂产品：原研厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究 其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品3.品种特点（1）化学结构、理化性质方面的特点。（2）药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点，包括非临床及临床药理研究结果。（3）药代动力学方面的特点，包括动物和/或人体主要药代动力学参数、血浆蛋白结合率、药物分布、代谢方式、排泄途径、生物利用度等。（4）毒性及不良反

7、应特点，从动物的急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、致癌性等主要试验结果，临床不良反应的类型及发生率等方面进行阐述。（5）制剂的剂型特点。从药物的理化性质和生物学性质、临床用药的依从性和临床治疗的需要等方面进行阐述。（6）复方制剂的组方特点。申报复方制剂时，应详细说明复方制剂的组方依据。如为国外已上市的复方制剂，应说明国外研究与应用的情况。如为原研发的复方制剂，应结合拆方试验结果，阐述各组分的剂量和比例选择依据，以及各组分药效、毒性相互作用等情况。4. 国内外有关该品种的知识产权等情况（1）简述国内外与所申报药品有关的专利情况(包括申请

8、、授权、期限、法律状态等)。（2）简述与所申报药品有关的行政保护情况，如目前有无国外同品种在我国申请行政保护，行政保护受理、授权情况，保护期限等。（3）申请已有国家标准药品注册，应说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。（4）明确所申报药品是否涉及侵权等问题。5.综合分析（1）在上述对所申报药品的立题背景、品种特点、知识产权情况分别阐述的基础上，从：-安全性、有效性、质量可控性-临床定位、临床应用的效益/风险比-药物经济学等方面（2）对申报的药品进行综合分析与评价，进一步阐明其立题目的与依据。申报临床试验时应结合品种的：a药学特点 b药理毒理研究结果 c临床适应症和用药人群及文献报

9、道的临床研究信息，对所申报药品进行临床试验的可行性、安全性及有效性等进行综合分析及评价，并提出在临床试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全性指标。申报生产时应全面总结分析申报品种在以下方面的特点（a安全性 b有效性c质量可控性），并对药品上市后临床应用的效益/风险等进行综合评估。（3）还应包括:对研究工作的科学性、规范性和完整性的评价、说明研究结果是否可支持立题目的以及存在的问题。-还应关注药学、药理毒理、临床方面研究结果的相互关联和相互支持。例如： 关注用于不同适应症时，对药物毒性的不同要求 药学研究方面杂质的限度与药理毒理研究结果的关系 临床试验样品与药理毒理研究用样品质量的一致性 质

10、量标准限度的设定与安全性研究及临床试验结果的关系二、仿制制剂的处方工艺研究（8#资料）相关技术指导原则：化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则已上市药品变更研究技术指导原则基本原则：1、 提高原料药和辅料的质量控制原料药的理化性质：粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、湿、热、氧的稳定性、杂质情况等应充分了解；辅料应符合药用要求、不与主药发生不良相互作用、根据制剂需要选择必要的辅料，并非多多益善。2、 重视处方设计，选择关键考察项目进行筛选和优化如固体口服制剂的溶出行为等3、 工艺选择和设计应充分考虑工业化放大生产的可行性制备工艺应符合GMP要求，制备工艺与生

11、产设备的可匹配性4、 关键工艺环节及工艺参数控制范围（通过工艺验证证明参数的合理）关键工艺参数都需验证基本思路：1、可获得被仿制品部分处方信息时（如参考被仿制品说明书等资料）：步骤： 分析被仿制品处方的合理性：（最新处方、理论角度、辅料安全性3方面）如合理，则进行用量筛选优化研究进行用量筛选和优化考察关键生产工艺环节及工艺参数对产品质量的影响（如难溶性药物的粒度控制、小规格制剂的混合方式与混合时间）确定关键工艺环节关键工艺参数的控制确定制备工艺工艺放大工艺验证其中，往往是交叉研究过程，最重要的是选择关键考察指标（如溶出/释放曲线）对比研究。确定制备工艺前，样品与被仿制品的影响因素（或加速）对比

12、试验很重要，试验时以原料药、辅料分别做对照组。影响因素不局限于10天，可以用更苛刻的条件，以便能区分、优选更好的处方工艺。2、被仿制品处方工艺均未知步骤： 根据主要理化性质及剂型特点选择合适的与主药相容性良好的辅料进行详细的处方用量筛选和优化后同2项下8号资料内容：一、 参比制剂的选择二、 分析处方的合理性三、 原料药的选择四、 规格依据五、 处方筛选1、 初步选定主药粉碎粒度2、 设计小试处方及工艺，进行处方工艺研究3、 对小试样品质量进行分析。包括外观、硬度、崩解、融变、溶出等4、 根据前次分析结果，调整处方或工艺参数 常见的工艺参数1) 药物粉碎的具体方法，粒度要求2) 药物与辅料的混合

13、方法，采用的设备、混合时间3) 片剂湿法制粒时粘合剂的加入量及加入方法4) 粘合剂配制溶剂（是否有机溶剂，考虑溶剂残留）的选择5) 湿颗粒的干燥温度及时间6) 颗粒粒度分布7) 终混方式、时间8) 崩解剂、润滑剂加入考察9) 片剂压片压力10) 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间11) 吸湿性考察5、 暂定处方工艺，制备小试样品与参比制剂做溶出曲线对比研究6、 溶出曲线一致，则进行下一步（影响因素对比研究试验），不一致，则再进行上述2、3、4、项研究，直到制备出于参比制剂质量一致的样品7、 质量一致的样品进行影响因素对比试验8、 影响因素试验结果若一致，则确定处方工艺

14、；若不一致，则返回继续研究9、 确定制备工艺10、 原辅料的作用及其辅料用量的依据辅料的型号必须交待 原辅料供应商的全检报告及进厂自检报告（全检）均需附上 明确表示，如何控制原辅料的质量？11、 中试放大三批，对制备工艺进行中试验证12、 生产工艺验证验证内容如下表：1）注明批量、批次2）注明投料量和收得率3）工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物4）影响因素试验：光照、高温、高湿（省去某项应说明原因）工艺研究资料要明确：小试规模研究的处方、工艺、步骤、参数是什么？中试放大研究的规模、批次，关注处方、工艺、步骤、参数是否有调整，并拟定出工艺操作程序与参数变化的允许范围三、仿制药质量研究（

15、10#资料）详见“相关技术指导原则”（化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则）等；关注质量研究项目的全面性：1、研究项目的确定可以参考被仿制药的质量控制信息，例如公开的质量标准等；2、不能局限于被仿制药的质量标准，还需充分考虑被仿制原料药的制备工艺，仿制制剂的活性成分和辅料、处方工艺、剂型、规格等因素3、对于被仿制药质量标准中未收载的项目应注意分析原因，提出豁免相应研究要有充分依据关注检测方法的科学性、可行性：1、检索各国药典、国家药品标准及其他文献收载或报道的方法，根据检测目的综合分析、评估各种方法的优劣2、根据检测需要、评估结果等确定检测方法，自建方法应参考新药

16、的要求尽心系统的筛选、优化研究以寻找最佳检测条件3、进行充分的方法学验证关注限度确定的依据及限度的合理性1、各国药典标准、其它国家药品标准包括被仿制药的注册标准等均是重要的参考信息，要注意比较各种标准要求的异同2、仿制药和被仿制药的质量对比研究结果是质控限度确定的重要支持性数据3、原则上仿制药的限度要求不能低于被仿制药，放宽限度应有充分、合理的依据 性状描述三批质量研究用（中试）样品与参比制剂的性状。注意质量研究的内容与订入质量标准的内容是否一致。 鉴别项参照仿制品质量标准的鉴别项下内容，进行相应的对比研究工作，如果鉴别方法不够专属或有其它干扰，可参照该品种原料药项下鉴别项内容进行研究，最终确

17、定仿制品的专属鉴别方法。 检查项 含量均匀度（参见中国药典附录含量均匀度检查法）含量均匀度是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂每片（个）含量符合标示量的程度。片剂、胶囊每片（个）标示量不大于10mg或主药含量小于每片（个）重量的5%者需检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。含量均匀度可用3批样品与参比制剂进行对比检查，判断二者符合标示量的程度，从而控制样品的质量。 溶出度/释放度（参见中国药典附录溶出释放度检查法）研究思路：结合处方工艺进行研究。分析原料药性质、制剂特性，选择合适的溶出条件。 溶出条件的选择：溶出仪器：不同剂型选择不同仪器，详见下表：剂型溶出度仪

18、器普通口服固体制剂篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法口服混悬剂桨法口崩片桨法咀嚼片转篮法、桨法、含玻璃珠的往复圆筒法透皮贴剂桨碟法、旋转圆筒法栓剂桨法、栓剂篮或流通池法软胶囊转篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法粉末和颗粒流通池法微球、脂质体、埋植剂流通池法缓释制剂往复圆筒法、往复支架法试验样品的批次和批量批次：一般为三批，建议包括进行生物等效性、临床研究的批次。批量：建议采用较大规模，以降低规模放大后溶出情况改变的风险。溶出介质消化道内的体液，可通常采用以下4钟溶出介质来涵盖：a、 PH=1.2的溶液b、 PH=4.0的醋酸盐缓冲液c、 PH=6.8的磷酸盐缓冲液d、 水通常PH 1.26.8，不

19、超过8对于难溶性药物可考虑十二烷基硫酸钠（SDS），需证明其选用和用量的合理性，即确定表面活性剂用量和增溶性的平衡点浓度，一般应在0.5%以下。尽量不使用有机溶剂。如必须用，应在5%以下，并尽量选用低浓度。介质体积转篮法和桨法：500ml（胃液体积）、900ml、1000ml小杯法：100250ml对于溶液浓度低，测定有困难时，大杯法可降到500ml，小杯法可降到100ml，需满足漏槽条件温度370.5（人体温度）；透皮贴剂32转速转篮法：一般为50100rpm桨法：一般为5075rpm小杯法：5075rpm 溶出度/释放度试验测定方法包括线性、专属性、精密度、检测线、回收率、稳定性等，与一般

20、分析方法验证要求一致。 溶出度/释放度试验时间点和限度 单点：一般规定为30min或45min，溶出度70%以上 双点：溶解性不佳药物规定2个溶出控制点 肠溶药物：酸中2小时释放不超过10%，PH6.8磷酸缓冲液中45min释放大于70% 缓释制剂：第一点取样时间0.52小时，考察药物是否有突释；第二点累计释放量为50%左右，考察药物释放特性及药物是否平稳释放；最后取样点的累积释放量最少达80%，考察药物释放是否基本完全。必要时增加释放测定点，以保证对产品的释放特性有比较全面的控制和反映溶出曲线研究单点的溶出结果的一致无法确定仿制品与已上市产品的溶出行为一致，需要进行溶出曲线的对比。三批样品在

21、选定的溶出介质中的溶出曲线最能说明产品批间是否一致。样品与参比制剂在不同的溶出介质中溶出曲线的对比研究，以f2因子法评价二者的相似性。 有关物质基本思路：分析可能存在的杂质：原料药生产过程中可能引入的杂质、原料药贮存过程中可能产生的降解产物、制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物建立检测方法：明确杂质检查的目标（基于杂质谱的分析）、了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特点、了解杂质和药物的特性进行充分的方法学验证：其中包括：定量：准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性限度：专属性、检测线、耐用性确定杂质限度：核心是杂质的安全性。遵循相关技术指导原则要求，对比被仿制药

22、的杂质种类和水平，如发现杂质类型不同，必须考虑不同杂质的安全性。步骤： 查阅收集原料药理化性质、尽可能了解原料药合成路径，分析由原料药（合成、降解）引入的杂质。 参考原料药、被仿制药有关物质检测方法，初步分析该方法的合理性（基于合成工艺和化合物结构理论分析） 系统适用性试验 考察方法的专属性：原料药、制剂的强制降解试验（破坏试验） 考察方法的耐用性试验 杂质对照能获得的情况下，需进行定量检查全套方法学验证 仔细对比研究分析被仿制药与参比制剂杂质类型，判断是否一致，如不一致，则需论证（证明）新（或含量高）的杂质所带来的安全性风险杂质研究贯穿于整个研究过程，从原料药的选择、制剂工艺研究、质量研究到

23、稳定性研究都要关注药物杂质的类型及杂质的变化趋势及杂质变化与含量变化的质量平衡。 制剂通则要求的其他检查项如片剂的脆碎度、栓剂的融变时限及微生物限度检查等含量测定 根据原料药理化性质及产品剂型特点，选择符合要求的含量测定方法 查阅资料，选择准确度和精密度高的测定方法测定，可参考USP、BP、EP、JP等国际相对认可的标准方法 若改变被仿制药的含量测定方法，需对比研究，并证明新方法在准确定、精密度等方面的优势 按照定量测定方法的验证要求进行验证。以HPLC方法为例，包括： 系统适用性试验 专属性试验 线性 范围 精密度 准确度（回收率） 最小定量限 耐用性 样品溶液稳定性 总结：研究内容大体包括

24、：理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源、图谱等。附上国家标准，各项研究必须与被仿品平行研究。当某药品同时有进口标准和国家药品标准时，最好要参考进口标准（正常程序见不到全文）的测定项目与其指标要求，充实自己的研究，最后拟定出注册申请的标准。提示：注重细节，例如：“过滤”用什么材质与型号，依据是什么？均应有试验的过程与结果。14#稳定性资料一、 影响因素试验包括高温、高湿、强光照射试验。二、 加速试验三批样品与一批参比制剂的6个月加速对比试验。注意样品与参比制剂的生产日期是否接近。三、 长期留样稳定试验申报时，至少完成6个月的长期稳定性考察试验。15