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1、内分泌及代谢疾病的分子基础,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一部分：分子生物学基本原理第二部分：疾病发生发展的分子生物学机制第三部分：分子生物学技术在临床上的应用,2,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一部分：分子生物学基本原理2内分泌及代谢疾病的分子基础,第十五章 内分泌及代谢疾病的分子基础,3,内分泌及代谢疾病的分子基础,第十五章 内分泌及代谢疾病的分子基础3内分泌及代谢疾病的分子,人体主要内分泌腺,4,内分泌及代谢疾病的分子基础,人体主要内分泌腺4内分泌及代谢疾病的分子基础,5,内分泌及代谢疾病的分子基础,5内分泌及代谢疾病的分子基础,内分泌系统的构成：由分泌各种微量化学物质-激素的不同细胞群
2、（内分泌腺）构成。激素：做为高等生物细胞间重要的可溶性化学信号之一，是协调整合细胞间功能以适应外界变化的重要通讯方式。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，经由复杂的信号转导过程，最终通过影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。激素作用的特点：1.以神经分泌形式为主 2.长距离作用 3.负责个体内器官间的调整,6,内分泌及代谢疾病的分子基础,内分泌系统的构成：由分泌各种微量化学物质-激素的不同细胞群（,内分泌系统及相关代谢异常是人类重要的疾病，人们对于激素分泌的异常或在细胞水平的异常已经认识多年，但是仅在最近的10年才在分子水平对这些异常有所理解。,7,内分泌及代谢
3、疾病的分子基础,内分泌系统及相关代谢异常是人类重要的疾病，人们对于激素分泌的,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,8,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点8内分泌及代谢疾病的分,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,9,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化9,一、内分泌系统的进化,信息流的重要收发系统：内分泌、神经、免疫系统内分泌系统、神经系统、免疫系统相
4、配合，维持机体内环境的平衡。各系统间有一套完整的相互制约、相互影响的复杂的正负反馈系统，保持机体内环境在外环境条件变化时的稳定，是维持生命和保持种族延续的必要条件。,第一节 分子生物学特点,10,内分泌及代谢疾病的分子基础,一、内分泌系统的进化信息流的重要收发系统：内分泌、神经、免疫,内分泌腺体发育来源：外胚层、内胚层：肽类和氨基酸类及其衍生物 中胚层：脂类进化早期：激素信号存在 细菌因子 vs.哺乳动物促黄体激素释放激素(LHRH)蠕虫胰腺样肽 vs.血管活性肠肽(VIP)四膜虫胰岛素（insulin）和促肾上腺皮质激素(ACTH)样分子,11,内分泌及代谢疾病的分子基础,内分泌腺体发育来源
5、：11内分泌及代谢疾病的分子基础,原始的内分泌系统：神经内分泌形式为主；哺乳动物的内分泌系统：内分泌腺体和散在于上皮组织的内分泌细胞组成。,12,内分泌及代谢疾病的分子基础,原始的内分泌系统：神经内分泌形式为主；12内分泌及代谢疾病的,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,13,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化1,二、内分泌系统发育的分子调控,1.影响内分泌系统发育的因素内分泌细胞群发育：遗传信息+环境变化；诱导细胞分化
6、的信号和细胞对诱导信号的正确反应。,14,内分泌及代谢疾病的分子基础,二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素1,诱导细胞分化的信号 细胞表面分子，如Notch等 细胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号的应答反应 主要是通过转录因子实现,15,内分泌及代谢疾病的分子基础,诱导细胞分化的信号15内分泌及代谢疾病的分子基础,16,内分泌及代谢疾病的分子基础,16内分泌及代谢疾病的分子基础,17,内分泌及代谢疾病的分子基础,17内分泌及代谢疾病的分子基础,18,内分泌及代谢疾病的分子基础,18内分泌及代谢疾病的分子基础,内胚层,背、腹胰形成,HLXB9,启动,上皮
7、内陷,IPF1PTF1-P48,出现分支,胚胎期背胰发育障碍,胰腺发育障碍,胰腺上皮不再向胰腺发育，返回到肠上皮命运,管腔前体细胞,IPF1PTF1-P48PBX1,增殖及形态形成,胚胎15-16天死亡、严重胰腺发育不全,IPF1PTF1-P48PBX1,胰 岛,腺 泡,分化,胰腺发育及关键转录因子,19,内分泌及代谢疾病的分子基础,内胚层背、腹胰形成HLXB9启动上皮内陷IPF1出现分支胚胎,（二）肾上腺、性腺发育相关基因,肾上腺髓质来源：胚胎期神经嵴胚胎期肾上腺的生长发育：ACTH、其他（如IGF-II和bFGF）出生后：细胞凋亡活化素、TGF-,20,内分泌及代谢疾病的分子基础,（二）肾
8、上腺、性腺发育相关基因肾上腺髓质来源：胚胎期神经嵴2,相关转录因子,SF-1（Steroidogenic factor-1）：结合在基因组中的雌激素结合元件的部分区域。SF-1-/-：肾上腺和性腺发育不全；垂体-性腺区发生缺失；下丘脑腹侧中央区严重发育不全DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal,Adrenal hypoplasia congential,X-chromosome)：结合到一些特殊的基因调控位点，例如与肾上腺-性腺发育相关的基因，抑制靶基因表达，是 先天性低肾上腺素血症的致病基因。,21,内分泌及代谢疾病的分子基础,相关转录因子SF-1（Stero
9、idogenic facto,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,22,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化2,三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点,1.氨基末端均有信号肽结构：信号肽内置网膜,23,内分泌及代谢疾病的分子基础,三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.氨基末端均有信号肽,2.需要经过多层次翻译后修饰：前体糖基化、硫化等共价修饰构象,24,内分泌及代谢疾病的分子基础,2.需要经过多层次翻译后修饰：24内分泌及
10、代谢疾病的分子基,25,内分泌及代谢疾病的分子基础,25内分泌及代谢疾病的分子基础,3.需要在细胞内精确的定位和分泌过程：内质网转运小体分泌颗粒释放,26,内分泌及代谢疾病的分子基础,3.需要在细胞内精确的定位和分泌过程：26内分泌及代谢疾病,内分泌及代谢疾病的分子基础培训课件,4.需要激素分泌和合成调节的协调,细胞所处外环境信号的变化,细胞内信号转导网络系统变化,基因表达调控相关分子活性变化,激素合成变化,28,内分泌及代谢疾病的分子基础,4.需要激素分泌和合成调节的协调细胞所处外环境信号的变化,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类
11、激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,29,内分泌及代谢疾病的分子基础,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化2,四、内分泌代谢疾病的分子生物学基础,病因：激素自身的结构和含量靶细胞的敏感性,30,内分泌及代谢疾病的分子基础,四、内分泌代谢疾病的分子生物学基础 病因：30内分泌及代,31,内分泌及代谢疾病的分子基础,31内分泌及代谢疾病的分子基础,32,内分泌及代谢疾病的分子基础,32内分泌及代谢疾病的分子基础,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,33,内分泌及代谢疾病的分子基础,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例33内分泌及代谢疾病的分,侏儒
12、症,大部分：生长激素（Growth hormone，GH）缺乏少部分：靶细胞对GH不敏感,34,内分泌及代谢疾病的分子基础,侏儒症大部分：生长激素（Growth hormone，GH）,35,内分泌及代谢疾病的分子基础,35内分泌及代谢疾病的分子基础,二、糖尿病的分子机制,糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效；II型糖尿病是由于肌和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致。,36,内分泌及代谢疾病的分子基础,二、糖尿病的分子机制糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾,（一）胰岛素分泌的遗传
13、缺陷,常染色体显性遗传：青年-成年发病型糖尿病（MODY）,37,内分泌及代谢疾病的分子基础,（一）胰岛素分泌的遗传缺陷常染色体显性遗传：青年-成年发病型,38,内分泌及代谢疾病的分子基础,38内分泌及代谢疾病的分子基础,其他导致胰岛素分泌障碍因素,其他的胰岛细胞转录因子突变；线粒体基因组突变；,39,内分泌及代谢疾病的分子基础,其他导致胰岛素分泌障碍因素39内分泌及代谢疾病的分子基础,（二）胰岛素受体介导信号转导的异常,II型糖尿病的主要特征：胰岛素抵抗效应，主要的糖代谢相关组织对胰岛素的反应能力下降。理解胰岛素不敏感的分子机制对于II型糖尿病的诊断和治疗都具有重要意义。,40,内分泌及代谢疾病的分子基础,（二）胰岛素受体介导信号转导的异常II型糖尿病的主要特征：胰,41,内分泌及代谢疾病的分子基础,41内分泌及代谢疾病的分子基础,42,内分泌及代谢疾病的分子基础,42内分泌及代谢疾病的分子基础,43,内分泌及代谢疾病的分子基础,43内分泌及代谢疾病的分子基础,Thanks！,44,内分泌及代谢疾病的分子基础,Thanks！44内分泌及代谢疾病的分子基础,
