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1、逆合成分析法与合成路线设计,有机合成设计,1 有机合成几种策略2 有机合成设计原理3 反向合成法基本概念4 反向合成法切断技巧5 几类重要化合物的合成路线设计6 碳环切断与合成路线设计,目标分子(TM),单质、简单无机物、简单有机物,有机合成,有机合成几种策略,由原料决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略基于转化方式的策略（Transform-based strategies）立体化学的策略（Stereochemical strategies）基于官能团的策略（Functional group-base strategies）基于结构目标的策略（Structural-goal stra
2、tegies）-由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法,由原料决定有机合成的策略,在有机合成农药、药物等的研究工作中，需要制备一系列的同系物或一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效基本结构，常常采用这种策略,由原料决定有机合成的策略,百浪多息（Prontosil）,由化学反应决定合成目标的策略,有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似或感兴趣的目标分子十分相似，常常利用这个反应作为合成策略。,基于转化方式的策略,基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上选择最佳的单元合成反应。选择有高效的，简化的转化方
3、式，以列出一条起自目标物（TGT或goal）的合成路线，也可以分成多个反合成步骤（antisynthetic steps），而有多个亚目标物（sub-goals）。,基于官能团的策略 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。,立体化学的策略,对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，考虑到立体的关联性，逐个地去除（remove）立体中心。有多个立体中心时，要选择暂时保留，还是首先去除。在这一策略中，合成时要考虑的是：立体复杂性的减小，即通过合成逐步减小立体中心（注意：这里是立体中心，stereocenter，其含义包括手性中心、有E 与 Z 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等
4、各种立体关系）的数目和密度，将它们进行选择性的移去。为此目的，就必须考虑立体简化转化方式的选择，需反合成子的建立，前体所有的空间环境等，也就是合成反应时试剂所作用的底物（substracts），即“底物控制”的方法。这种简化-转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法。,基于目标结构的策略,在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结构
5、（retron-containing subunits，反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goal），并由此找到目标起始物，即原料（SM-goal）。,无论是何种策略，Corey在反合成思考中是很重视对目标物“分子复杂度（molecular complexity）”的逐步减小。所谓分子复杂度是由分子的大小（molecular size）、所有的元素和官能团、环的结构和数量（Corey 把这种cyclic connection 就称为 topology）、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学稳定性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成就在于
6、对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度。,例 1903德国化学家维尔斯泰特（R.willstatter)经20多步合成颠茄酮,21 steps,overall yield 0.7%,14年后，英国Robinson模拟植物合成莨菪碱的过程合成颠茄酮。(1947年获Noble 化学奖）,3 steps,overall yield 90%,Robinson为什么能是发现这条合成路线？,1 有机合成设计原理,学习有机反应:原料,中间体,目标分子(Targic molecular)TM,正向合成法 原料中间体目标分子反合成法(retrosynthesis),20世纪60年代，Corey
7、在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。获1990年诺贝尔化学奖.,利用TM这仅有的信息,分析TM的结构,反向推出TM所需的中间体,直到起始原料为止,从而设计出合理路线的一种思维方法,逆合成分析法概念,目标分子的结构剖析(Targic molecular),考察TM的结构特性,分子大小-判明是否有对称性,减少反应步骤,官能团分析,骨架的构造-结构剖析的核心,立体化学特征,种类和性质,形成方法和引入的先后次序,敏感基团后
8、引入,弱敏感基团先引入,官能团保护,等价基团替代,开链骨架的分枝或拐弯处,环的种类、大小、连接方式,2 反向合成法基本概念,(1)合成元(合成子)与合成等效剂(2)切断、连接、重排(3)官能团的转化(互变/添加/消除)(4)反合成子(5)合成树,（1）合成元(合成子systhon),合成子是有机合成反应中的基本单位,是反合成分析中转化所得的结构单元,合成等效剂:与合成子相对应的具有等同功效的稳定化合物,Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。,在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-H
9、COOCH3，(e)可以修饰为,a,C6H5,b,C6H5CO,c,COOCH3,d,C6H5COCHCOOCH3,e,CH2CH2COOCH3,f,CH-COOCH3,g,CH2CH2CO,h,OCH3 等。CH2CH2COOCH3,目标分子,亲电体,亲核体,给予合成子(donor synthon)简称为d合成子,接受合成子(acceptor synthon)a合成子,1合成子,自由基,中性分子,具有亲核性或能给电子,类型:,具有亲电性或能接受电子,与合成子相应的化合物或能起合成子作用的物质称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。,如果官能团本身的碳原子C1具有活
10、性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。,常见合成子和等价试剂,a和d合成子转换,和e合成子,逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。,(4)反合成子(re
11、tron),式中，双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头不同,为区别合成子/合成中间体,引入反合成子概念,反合成子:反合成分析中进行某一转化所必须的结构单元,转化所必须的结构单元,转化将要得到的结构单元,Diels-Alden环加成反应Robinson成环反应,常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。,(2)切断(dis
12、)、连接(con)、重排(rearr)disconnection connection rearrangement,逆合成切断,逆合成连接,(3)官能团的转化,在不改变TM骨架的前提下,变换官能团(种类/位置)以简化官能团,官能团转化的目的,TM 更易合成的前体化合物或易得的原料为作dis,con,rearr等反合成分析所必须添加导向基(活化基、钝化基、阻断基、保护基),以提高化学选择性、区域选择性、立体选择性,反合成分析,就是通过切断(dis)、连接（con)、重排(rearr)等骨架转换及官能团转换实现的,逆合成转换,偶姻反应,(5)合成树,A(TM),B,C,D,E,C,F,G,H,I,
13、J,K,L,M,N,O,P,Q,前体的前体,TM的前体,合成路线的构成,合成路线的筛选,合成路线长短反应条件是否温和设备易于实现产率高低原料和试剂是否易得便宜分离程序是否简便立体化学问题 符合绿色化学要求：原子经济性，无毒或少毒，污染尽可能少。,收敛合成法优先,虽然是5步反应,但只有3步是连续的,0.93 100%=73%,(1)优先考虑碳骨架的形成(2)优先在杂原子处切断(3)添加辅助官能团后再切断(4)将TM推到适当阶段再切断(5)利用分子的对称性,3 反向合成法切断技巧,(1)优先考虑碳骨架的形成,设计合成路线基本过程,C-C键形成的位置就在官能团所在的或受影响的部位上.,要形成C-C键
14、,前体分子必须要有成键反应所要求的官能团,(2)优先在杂原子(O,N,S)处切断,合成：略,(3)添加辅助官能团后再切断,使用情况:直接切断有困难,可先在某一部位添 加某种官能团 条件:辅助官能团易被除去,分析,例,合成：略,(4)将TM推到适当阶段再切断,有些TM找不到直接切断的合理方法,可FGI,rearr等回推到替代TM后再进行切断,例,分析,合成：略,(5)利用分子的对称性,有些TM包含或隐含对称结构.利用分子的对称性来简化合成路线,分析,合成：略,例,几类重要化合物的合成路线设计,(1)单官能团化合物(2)双官能团化合物,(1)单官能团化合物,ROH的合成路线 烯烃的合成路线 芳酮的
15、合成路线 醛酮的合成路线RNH2的合成路线RCOOH的合成路线,ROH的合成路线,常用的最有效的方法是Grignard和羰基化合物的反应,甲醛 10 醇其他醛+Grignard 20 醇酮 30 醇,例,例,例,例 试设计 的合成路线,分析,合成：略,ROH的合成路线,例,例,烯烃的合成 脱 1 H2O HX 2 炔-烯 3 Wittig反应,RNH2的合成路线,RNH2的合成较为独特,不同于类似的其他化合物.,(缺点),例 试设计 的合成路线,合成：略,分析,RCOOH的合成路线,1 回推到醇再切断2 Grignard与CO23 丙二酸二乙酯与卤代烃,合成：略,分析,(2)双官能团化合物,1
16、,2-双官能团化合物1,3-双官能团化合物1,5-双官能团化合物1,4-双官能团化合物1,6-双官能团化合物,1,2-双官能团化合物,A 1,2-二醇,转化依据:a.通常由烯烃氧化 b.对称1,2-二醇,TM利用两分子酮 的还原偶合直接得到.偶合剂是Mg-Hg,TiCl4,例 试设计 的合成路线,分析,合成,例 试设计 的合成路线,分析,合成,B a-羟基酮,转化依据:a.b.TM利用双分子酯的偶姻反应(酮醇缩合)得到.,例 试设计 的合成路线,分析,1,3-双官能团化合物,Y=H,OR,R COY=CN,酰基化试剂,依据 羟醛缩合 Claisen酯缩合,例 试设计 的合成路线,例 试设计 的
17、合成路线,1,5-双官能团化合物,Michael加成 羰基化合物，具活性亚甲基结构,-,例 试设计 的合成路线,dis,dis,dis,分析,Mannich碱,烯胺,合成1,合成2,1,4-双官能团化合物,（亲核）,亲电,卤代酮（酸，酯）,含H的醛酮,例 试设计 的合成路线,-,+,+,-,X=COOEt,CN,+,二 羟基羰基化合物,例 试设计 的合成路线,+,1,6-双官能团化合物,+,+,Diels-Alder,+,分析,例 试设计 的合成路线,+,分析,例 试设计 的合成路线,5 碳环切断与合成路线设计,三元环(插入反应)四元环五元环六元环中环和大环,活性亚甲基两次烷基化电环化2+2环
18、加成,分子内羟醛缩合酮酯缩合,Diels-AlderRobinsonFrider-Crafts,三元环,合成依据：,插入反应,分子内烷基化,插入试剂：carben及其衍生物CH2N2,例 试设计 的合成路线,分析,四元环,合成依据：活泼亚甲基二次烷基化 光化学2+2,例 试设计 的合成路线,五元环,合成依据：二羰基化合物分子内羟醛缩合，酮酯缩合,例 试设计 的合成路线,+,1，4二官能团化合物,-,分析,合成：略,例 试设计 的合成路线,分析,六元环,合成依据：Diels-Alder反应 Robinson成环 Fridel-Craftrs反应,例 试设计 的合成路线,分析,合成：略,中环和大环,，二元酸酯,酮醇缩合（还原）,大环酮醇,主要用于制备813元碳环化合物,分析,合成,例 试设计 的合成路线,Thank You!,
