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1、10 Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,主讲：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,2,2023/11/7,10 Corey有关有机合成 路线设计的五大策略简介,关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中介绍了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应、还原反应、环化反应、杂原子和杂环化合物的合成，以及磷、硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论、有机合成与路线设计的基础知识、分子的拆开、导向基、极性转换及其在有机合成中的应用、基团的保护、合成问题的简化等章。学完了上述各章，我们感到有必要专设一章来介绍在本书中已多
2、次提到的现代有机合成路线设计的著名专家Corey的一本专著化学合成的逻辑学(The Logic of Chemical synthesis)，其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，使读者有关路线设计的策略思想有较大的提高。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,3,2023/11/7,10 Corey有关有机合成 路线设计的五大策略简介,Corey根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总策略分为五个方面，被称为“五大策略”。这就是：(1)基于转化方式的策略(transformbased strategies)选择高效的、简化的转化方式，列出一条起自目标物(
3、TG或goa1)的反合成路线；也可以分成多个反合成步骤(antisynthetic steps)，而有多个亚目标物(subgoa1s)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,4,2023/11/7,10 Corey有关有机合成 路线设计的五大策略简介,(2)基于目标物 结构的策略(structural-goal strategies)从目标物的分子结构出发，考虑引向一个有效的前体，可以是中间体，逐步反推到合的起始物。可以有多条反合成路线而加以比较。也可以双向探索(bidirectional search)，即从目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发，列出合成此中间体的路线。,Cor
4、ey有关有机合成路线设计的五大策略简介,5,2023/11/7,10 Corey有关有机合成 路线设计的五大策略简介,(3)拓扑学策略(topogical strategies)这里应上数学上的名词“拓扑学”，其化学含义就是从目标分子的键的连接方式出发，考虑一个或几个断键的地方，着手反合成的思路。(4)立体化学的策略(stereochemical strategies)针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，即考虑到立体的关联性，逐个地去除立体中心。在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,6,2023/11/7,10 Corey有关有机合
5、成 路线设计的五大策略简介,(5)基于官能团的策略(functional group-base strategies)根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。由此可见，covey所考虑的反合成的方法仍然是我们前面各章已经讨论过的各种思路：考虑关键反应的反合成转化方式、目标物的分子结构、目标物分子中键的连接与断键处、目标物的立体结构与立体中心、目标物 所有的主要官能团等。只是经他分成五大类，在思路上涉及的面更完全了。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,7,2023/11/7,10 Corey有关有机合成 路线设计的五大策略简介,无论是何种策略，Corey在反合成思考中很
6、重视对目标物“分子复杂度(mo1ecular complexity)”的逐步减小。所谓分子复杂度是由分子的大小、所有的元素和官能团、环的结构和数量(Covey把这种cyclic connection称为topology)、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性(即动力学和热力学稳定性)等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功合成就在子对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度。值得注意的是，Corey在叙述每项策略时，有其与众不同之处。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,8,2023/11/7,10.2 基于转化方式的策略 10.2.1 转化方式的类型和种类,首
7、先Corey将每一个常用的合成反应(即反合成中的转化方式)用目标物 结构(TG)、反合成子(retron)、转化方式(transform)、前体(precursor)四项表达出来。其中”retron”一词就是指在反合成分析中考虑的合成子。这些常用的合成反应按常规也可分成 1骨架联结的转化；2官能团的变化；3立体中心的变化等三大类。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,9,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,(1)骨架联结的变化 例如，目标物结构；反合成子：转化方式：E式Enolate A1do1反应 前体：PhCHO十C2H5一CO2Bu-t。,Corey有关有机
8、合成路线设计的五大策略简介,10,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,又如，目标物结构：反合成子：转化方式：Mi chael反应 前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,11,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,目标物结构：反合成子；转化方式：Claisen重排 前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,12,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,这样可以有一二十个反应(或转化方式)，这些反应中有些是直接反应，符合进行合成路线设计时应尽量简化的原则。但重排反应并不简化仅是为了达到理想的骨架，但是有利于进一步的简
9、化。如，cope氧化重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,13,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,频哪醇(Pinacol)重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,14,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,(2)官能团的变化 例如，目标物结构：反合成子：转化方式：烯丙基的氧化(由CH，到co)前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,15,2023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,又如，目标物结构：反合成子；转化方式：C=C顺式氢氧化反应 前体,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,16,2
10、023/11/7,10.2.1 转化方式的类型和种类,(3)手性中心的转换 利用手性控制剂(chiral contro11er)或其他辅助基团使对映的或非对映的立体选则性合成能满意地进行。见下面的例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,17,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,有机合成路线设计的原则是尽可能达到反合成(或合成)的简化。这就要做到对关键的步骤选择好一个或几个最佳的转化方式Corey即将此探索称之为导向转化方式的反合成研究”(transform-guided retrosynthesis search)。对一个目标物来说，反合成分析可以是分成多
11、步的，但每一步必须有一个简化的转化方式，这是研究的目标。这一理想的转化方式就称之为“目标转化方式”(Tgao1)。因此，研究、比较t最后选择Tgao1就是基于转化方式的策略的主要任务。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,18,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,举一个例子。目标分子中有一个六员环，经常考虑的Tgao1常是DielsAlder反应、2+4加成。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,19,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,此时，要考虑的是：2，3-键如何建立，二烯与亲二烯试剂分子本身是否对称，所起的DielsA
12、lder反应的类型(不同的二烯和亲二烯试剂有不同的电子效应和立体效应)是什么，怎样确保反应有效地进行。从一个具体的目标物，烟曲霉醇(fumagillol)来看，它的Tgoa1应该是DielsAlder反应。这时要考虑MeO与HO间的转化关系，可以用OsO4对烯键进行顺式加成，因而首先在目标物分子中六员环的d,e之间引入键组成一个反合成子。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,20,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,反合成的第一部分如下(这里还要考虑六员环的a位上螺合的环氧丙烷的合成)：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,21,2023/11/7,
13、10.2.2 选择转化方式的方法和实例,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,22,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,接下来是带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,23,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,如果考虑到这一条反合成路线中用OsO4氧化还不太理想的话，也可以考虑使用三甲硅基团特殊性质的另一条反合成路线。此时，六员环的断键处(b，c)就与上法不同了，也就是说合成此目标物六员环的断键可以在两个不同的地方进行。合成时可根据实验室的客观条件选择其中之一。,Corey有关有机合成路线设计
14、的五大策略简介,24,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,再看另外一种目标物,角鲨烯(squalene)，没有六员环，是个多烯键的化合物。它的Tgoal应该有两个，即witting反应和C1aisen反应。witting反应：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,25,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,26,2023/11/7,10.2.2 选择转化方式的方法和实例,反合成路线：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,27,2023/11/7,10.2.3 计算机有机合成路线 设计
15、的辅助设计,有了很多常用的、成熟的有机合成的转化方式，就可将它们作为基本单元信息储存在计算机软件中。再加上计算机的逻辑思维设计，就可以根据目标物的分子结构，进行计算机有机合成路线的辅助设计。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,28,2023/11/7,10.3 基于目标物结构的策略,在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分连接起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地、简化地进行。此时，应考虑根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构(也可以将这种主体结构分成几个部分，corey称它们为building blocks)和含有反合成子的亚结构(r
16、etron containg subunit，反合成中要变化的)。这步探索就是为了找到目标结构(TgoaI)，并由此找到目标起始物，即原料(SMgoaI)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,29,2023/11/7,10.3 基于目标物结构的策略,为了达到此目的，可以进行多方向探索或双向探索(从目标物出发和从合适的原料出发共同找到个理想的中间体)，例如，buspirone的反合成可以是,这些都是SM-goals。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,30,2023/11/7,10.3 基于目标物结构的策略,又如。heptalene的反合成。此物是两个不饱和的七员环稠合在
17、一起。达使我们想起两个不饱和六员环稠合在一起的萘。因此，可以从两个方考虑:,向左、向右都是可行的。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,31,2023/11/7,10.3 基于目标物结构的策略,下面还有几个典型的例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,32,2023/11/7,10.3 基于目标物结构的策略,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,33,2023/11/7,10.4 拓扑学策略,前面已经提到所提拓汁学策略就是指寻找或选择断开位置的策略。有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当然，反合成分析时，有
18、一些环是可以保持的，即作为不变的主体结构对待。反合成中，这些环保持不变。合成时，它们直接来自原料。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,34,2023/11/7,10.4.1 非环健的断开,有如下规律：(1)确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构：要考虑到它们应达到最大利用效率，例如保持个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能使合成达到较高的简化。(2)如环直接嵌入骨架中,不要在环旁切断,而应在离环1-3个碳原子处;有立体中心时，也在离该中心1-3个原子处切断;在两个官能团之间也要在其中1-3个碳原子处断开。(3)碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。(4)如果一个分子切开
19、后能出现两个相同的部分，这是利用分子对称性来切开的好地方，会引来合成的简化。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,35,2023/11/7,10.4.2 孤立环的断开,有如下规律：(1)不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的环可以考虑断一个或两个。此时可考虑在杂原子旁断开，在能导致产生对称结构处更应断开。(2)环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、半缩酮等。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,36,2023/11/7,10.4.3 稠环的断开,稠环是指两个环共有一个碳碳键。桥环是指两个环共有两个或两个以上的碳碳键。研究这些环的断开就是为了使分子结构复杂度减小。天
20、然有机物常拥有很多稠合的环，其稠合方式又多种多样。考虑这类分子的断开是一件策略性很强的工作。但这种工作的难度也很大。在这里只能介绍一些常用的规律：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,37,2023/11/7,10.4.3 稠环的断开,(1)为了使稠环简化，当然应该断开稠合处。但如果只断一个键，必然生成更大的环。这只是开环，而不是断环。生成七员以上的环是不明智的，因而也是策略上不允许的。因此，对稠环要同时断开两个键。除了断开稠合的键以外，还要断开一个在稠合键附近的键。covey即把与稠合键邻接的键称为exendo键(简称e键)。直译为“内外键”(即对一个环来说是内键，但对另一个环来说
21、是外键)。离稠合键更远一些的键叫offexendo键(简称oe键)，即远离内外键的键。要断开的键可以是e键，也可以是oe键，根据具体情况而定。靠近杂原子的键应断开，三员环或四员环可断开(不生成大环)；合成需要时也可以断开oe键：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,38,2023/11/7,10.4.3 稠环的断开,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,39,2023/11/7,10.4.3 稠环的断开,这些断键处，也就是合成时的加合处，因而反合成时要考虑加合的方法。见下一个实际例子：,注意，此例中，对于断键处显然考虑了拆开成两个相同的分子，以简化合成。,Corey有关有机合
22、成路线设计的五大策略简介,40,2023/11/7,10.4.3 稠环的断开,(2)三员环断开时，当然是2+l拆开；四员环断开时应是2+2。(3)有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酞胺、半缩酮等。(4)有些多核稠环，如 体化合物有特殊的断开方法：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,41,2023/11/7,10.4.4 桥式环系的断开,有以下规律：(1)两个环以一个桥键相接，此共有的桥键不能作为断键处。四到七员环常在桥键的e键处断开。仍然有不能生成七员以上的大环的规则。两个五员环桥连在一起，可断开桥键，只生成六员环。(2)桥合的两端碳原子之间往往有多个桥键，拆开一个桥可使结构
23、简化。此时可选碳原子最多的折断开。但有杂原子处，即使不是最长的桥也应优先断开，,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,42,2023/11/7,10.4.4 桥式环系的断开,例如：,在上述最后一分子中，两个碳原子(1，2)之间有多个桥键，分别台1，2，3个碳原子，在另两个碳原子(2，3)之间有4个碳原子的桥键，应先断此键。(3)一般不断开芳环或杂原子芳环内的健。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,43,2023/11/7,10.4.5 螺环系的断开,可断一个键，也可断两个键。如果断一个键，则断e键；如果断两个键，则是e键，另一个是在的oe键。,对于最后一个分子，如果断一个键
24、，则断f或h键；如果断两个键，则断a与g键，或断d与e键。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,44,2023/11/7,10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的 应用,重排转化方式可以作为拓扑学策略的一种辅助手段。看下列两种情况：(1)反合成通过重排能得到对称性的分子再断开就得到两个相同的部分，简化了反合成路线.这又一次说明分子的对称性在反合成中确能大大简化步骤。wittig重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,45,2023/11/7,10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的 应用,频呐醇重排:,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,46,2023/11/
25、7,10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的 应用,(2)在更多情况下，反合成时，一个环状的目标物重排后得到一个前体，能断开成两个或更多的并不相同的碎片。但只要这些碎片容易继续进行反合成，而且符合简化的原则，这种重排仍然是必要的。这有很多例子，略举几例：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,47,2023/11/7,10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的 应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,48,2023/11/7,10.5 立体化学的策略,在这一策略中，反合成时要考虑的是立体复杂性的减小，即通过反合成逐步减小立体中心(注意，这里是立体中心stereocenter其
26、含义既包括手性中心、也有E与z二式的双键、还有像环已烷一样的立体构象等各种立体关系)的数目和密度，将它们进行选拌性的移去。为此目的，就必须考虑立体简化转化方式(stereosimplifying transform)的选样、所需反合成子的建立、前休所有的空间环境等。这种的前体也就是合成反应时试剂所作用的底物。我们可以从下列4个方面来研究立体化学的策略。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,49,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,这种简化转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法.有所谓”底物控制的简化转化方式”见下一反合成：,目标物是一稠合的双环
27、己烷。由此反合成到它的二级前体(最右式)，立体中心是简化了。每个分子的右半部保持不变，那是立体结构固定的环己烷。合成时无须引人手性因素，建立另一个立体结构(左半部的环己烷)。这类方式就叫“底物控制的简化转化方式”。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,50,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,再见下一例：,反合成过程 中，尽管各分子的左半部包象上一例一样立体性保持不变，但右半部通过两个立体件的反合成方式、(即在合成时用OsO4、顺式氢氧化和Wittig转化来完成的)。也就是说，立体结构的建大是由这两步反应机理来确定的。这类方式就叫“机理控制的简化转化方
28、式”。前一步是顺式加成，当然是有立体选择性的；后一步，也是对底物的空间控制的反应。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,51,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,反合成中类似于这种烯键的消去还可以有由烯键变炔键。合成反府有州LiAlH4氢加成或R2BH硼氢化。再见另两个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,52,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,再看下一例：,这个反合成虽然并未减少立体中心.但从立体合成反应来看，仍然是很有价值的。这步反合成是有烯丙基参与的SN2机理控制方式。,Corey有关有机合成路线
29、设计的五大策略简介,53,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,下面这些反合成又是底物 控制方式.,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,54,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,下面的一些反应是利用手性试别进行的立体控制方式,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,55,2023/11/7,10.5.1 主体化学简化-转化方式的 选择性,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,56,2023/11/7,10.5.2 反合成中的可清除(clearable)立体中心,corey又把目标物中的立体中心分成两大类：可清
30、除的立体中心(以CL表示)和不可清除的立体中心(以nCL表示，n是英文no的简写，即不”的意思)。因为在选择性较强的立体反应中，产物的立体结构是有偏向性的，即某一种立体结构占优势。反合成中这种合成时建立的手性中心就是可清除的。它的对映体就是不可消除的。这样一方面增加了目标物的复杂度，另一方面，弄清立体中心是否可清除，又是反合很重要的一步。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,57,2023/11/7,10.5.2 反合成中的可清除(clearable)立体中心,看下列一些例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,58,2023/11/7,10.5.3 多环体系的立体化学策
31、略,在实际进行反合成时，立体化学的策略必须与拓扑学策略结合在一起，这一节和下一节分别就有环和无环来讨论立体化学策略。首先考虑针对多环体系的策略。(1)立体中心单独存在于一个环中一个立体中心不是几个环所共有，是孤立的的环。手性中心不必清除。它可能来自原料。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,59,2023/11/7,10.5.3 多环体系的立体化学策略,如：,此例中，手性碳原子除为环己烷的一个点外，也是内酯环的一点。但此环是个特殊的环，很容易被拆开。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,60,2023/11/7,10.5.3 多环体系的立体化学策略,下例中手性碳原子就是两个
32、环以桥连接的立体结构中的一点。它是合成反应中生成的，所以也是反合成中可清除的。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,61,2023/11/7,10.5.3 多环体系的立体化学策略,还有几个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,62,2023/11/7,10.5.3 多环体系的立体化学策略,(2)立体中心共属于两个或多个环 这种立体中心在环断开时，也被清除.稠环的稠合键上就会有这种中心.在反合成中要十分重视这一问题的合理解决。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,63,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体化学策略,一般可用下列几个方法来减少目标物的
33、复杂度：(1)利用非对映的与对映的立体选择转化进行键的断开。(2)利用断开转化的反合成子的建立，移去或交换官能团来清除立体中心。常要考虑CCC=O，C=N的反合成生成。(3)利用立体选择性的官能团移动使1，4或1，n立体关系转化为1，2立体关系、同时合一个断开的转化.(4)立体中心并不改变，但用分子断开将立体中心分开到某一部分。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,64,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体化学策略,(5)选则一个合适的目标结构(Sgoa1)作为目标物的前体，这种结构能用来鉴定ncL立体中心。(6)也可以在分子断开后，生成具有(C2对称结构的前体以签定 n
34、cI立体中心。(7)利用立体选择性的转化减少活泼官能团的数目，尤其是那些活性影响立体控制的断开连接的转化的官能闭。(8)应用连接转化方式(反合成时，不仅要考虑键的断开，还要考虑键的连接；不仅考虑开环，还要考虑闭环.连接为了进一步断开，闭环为了进一步开环)。使一个原有ncL的非手性断开成为一个有cL立体中心的构象固定环。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,65,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体化学策略,下面是一些实例：例1,利用方法(1)，(2),例2 利用方法(4),Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,66,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体
35、化学策略,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,67,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体化学策略,例4 利用方法(5)，(4)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,68,2023/11/7,10.5.4 非环体系的立体化学策略,例5 利用方法(7)，(1)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,69,2023/11/7,10.6 基于官能团的策略,利用官能团的转化方式来进行反合成是极为普遍的.多前面各章中已讲了很但covey又有他特殊的地方。在这里主要介绍他的观点。官能团的分类 官能团按它们在有机合成中的作用可分成3类：(1)在合成中起最重要作用的官
36、能团。常见的有COH、-(CO)O-，-NH2，-NO2,-CN等。(2)有一些官能团在合成中作用要是要差一些，如一NN-,-S-S-,R3P等，但在某些场合下仍然起较好的作用。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,70,2023/11/7,10.6.1 官能团的分类,(3)有些官能团不在分子的重要部位，而在周围(peripberal)，但在合成中起活化或控制作用，因而在目标分子中可能没有，而是在合成过程中才出现的。如一X，-Se，-P-SO2-，ME3Si-，-O-以及各种侧烷等。这些周围的官能团还包括连接在基个基团上的另一些基团,如烯胺、邻二羟基、亚硝基脲,-羟基,-烯酮、胍等,
37、对一个反合成子来说，可以有一个宫能团(以1GP表示)也可以有两个官能团(以2-GP表示)，因此，相应的转化方式也有lGP与2GP之分。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,71,2023/11/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,常见的取决于官能团的(FG-keyed)转化有1GP和2-GP，尤以2GP更常见。如八Aldol,Michael，C1aisenDieckmannMannich反应；Claisen或OxyCope重排：Friedel-Grafts酰化等。如果一个目标物中有这些反应的反合成子，就可以利用官能团交换(FGI)或官能团加入(FGA)来制备反合成子。,Corey
38、有关有机合成路线设计的五大策略简介,72,2023/11/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,见 下一反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,73,2023/11/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,再看下一例。目标物是一个有两个六员环，桥合在一起的 环醛。反合成时，首先要选定两个甲基之间的碳碳单键为策略上 关健 的键(strategic bond)。目标分子经过几步官能团转化调整后，就可近行人Aldol转化，把一个环拆开，再用Michael反应断开环的支链。最后个二取代的环己酮是简单、易得的手性原料：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,74,2023/11
39、/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,下例是在同一目标物中进行两个取决于官能团的切开。这两个关键部位是碳基的氢和胺基。这是两个取决于官能团的转化方式的战术组合(tactical set):,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,75,2023/11/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,反合成中既有环的打开，也有环的形成(闭合)。环的形成为了更容易地实行环的打开。见下一例：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,76,2023/11/7,10.6.2 官能团决定骨架的断开,这也是两种转化的战术组合。再看一个更复杂些的例子,第一步将五员环由饱和变成不饱和(用Oxycope转
40、化)，以更有利于合成：第二步是利用3,3迁移重排，将中间的六员环打开。再把分子拆开成两个简单的前体。进一步的合成就容易了。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,77,2023/11/7,10.6.3 官能团等价物的战略应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,78,2023/11/7,10.6.3 官能团等价物的战略应用,多环化合物合成时，有解环和成环的反复步骤，成环是为了进一步解环。因此，Corey认为这种环也是一种等价物。见下面两个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,79,2023/11/7,10.6.3 官能团等价物的战略应用,Corey有关有机合成
41、路线设计的五大策略简介,80,2023/11/7,10.6.4 利用官能团策略减少官能团度和主体中心,在考虑基于官能团的策略时，简化主要就是指官能团数量的逐步减少，也就是官能团度的简化。但一般也包括立体中心的减少。这里，也涉及很多常用的有机合成反应，我们不再逐条列出，看下列几个反合成即可明白：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,81,2023/11/7,10.6.4 利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,82,2023/11/7,10.6.4 利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,83,20
42、23/11/7,10.6.4 利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,84,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,这里有碳碳单键，也包括双键和三键。当然，也涉及环的断开和建立，也有“建为了断”的辨证关系。还有，断开环一根键，就有一对有活性的官能团生成，这就是所谓的“附加物”。利用这些附加物，可以进行另些反应，包括建立一个新环。因此，这里要考虑几个问题：从一个官能团生成一对官能团；提高官能团的活化水平一个环转化为另一个环，带有一个或两个附加物；从一对较小的环变成一个较大的环；从立体化学考虑还包括将
43、一个在刚性较强的环上的立体中心变成有弹性(flexible,也就是易变的)的环的立体中心。其实，这里所谓的“附加物”，有些相似于以前讲到的，为了有利合成而设法加上去的辅助基团。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,85,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,看下一反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,86,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,我们还可多看一些例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,87,2023/11/7,10.6.5 官能
44、团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,88,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,89,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,90,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,(1)很重要的一条是关于连接转化(connective transform)方式，也即断裂方式的选择。例如
45、环中双键的断裂就是常遇到的问题。一般可以采取两种方法：一种是用臭氧化，一步就可完成；另一种要两步才能完成，如OsO4Pb2(OAc)4法等。见下面两个反应：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,91,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,(2)有时、为了合成一个较大的环，往往先有一个较小的环通过开环与闭环再形成较大的环。这里仍会涉及附加物的参加.见下面几个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,92,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,93,2023/11/7,10.6.5 官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,
