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1、抗过敏药和抗溃疡药组胺（Histamine）是一种内源性的生物活性物质，可参与多种复杂的生理过程，组胺的化学名为4(5)(2氨乙基)咪唑。这一章的主要内容原是与组胺拮抗有关的药物，作用于组胺H1受体，产生抗过敏活性，作用于组胺H2受体，产生抗溃疡活性。由于近年来抗溃疡药物发展比较快，已不止抗组胺一种途径，因此本章的题目相应修改为抗过敏药和抗溃疡药。组胺(Histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是组氨酸（Histidine）在组氨酸脱羧酶（Histidine decarboxylase）催化下脱羧形成的。在动物体内组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复
2、杂的生理过程。目前发现的组胺受体有3个亚型，分别称为H1受体、H2受体和H3受体。组胺的生物活性作用受 体组 织作 用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌毛细血管大脑收 缩松 弛失眠（唤醒）H2胃导气管和血管平滑肌心脏免疫活性细胞酸分泌松 弛正性变时和变力效应抑制细胞功能H3脑肺抑制组胺的合成与释放抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩当外源性物质（如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关，故H1受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。第一节 组胺H1受体拮
3、抗剂和抗过敏药组胺作用于H1-受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺H1-受体的兴奋是导致变态反应性疾病的主要原因之一，阻断其在体内的作用就具有抗变态反应的药理活性。H1-受体拮抗剂结构类型可分为氨基醚类、乙二胺类、哌嗪类、丙胺类、三环类及哌啶类。1、氨基醚类盐酸苯海拉明（Diphenhydramine hydrochloride）为本类药物的典型代表，盐酸苯海拉明的分子中含有一个氧原子和一个氮原子，两原子之间间隔两个碳原子，因此被称为氨基醚类抗组胺药物。临床上
4、适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。由于对中枢神经系统有较强的抑制作用。常与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为前体药物即茶苯海明，为常用抗晕动病药。将盐酸苯海拉明分子中一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。他们分别称为甲氧拉明（Medrylamine）、氯苯海拉明（Chlorodiphenhydramine）和溴苯海拉明（Bromodiphen hydramine）。甲氧拉明 氯苯海拉明 溴苯海拉明由于组胺H1 受体拮抗剂抗过敏药都有较大的镇静副作用，因此研究非镇静性组胺H1 受体拮抗剂是抗过敏药物研究的最新发展，如
5、将盐酸苯海拉明中的苯基用4-氯苯基取代及在次甲基上引入甲基和将二甲氨基用N-甲基-2-吡咯烷基置换，得到氯马斯汀（Clemastine），为此类药物中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后见效，作用可维持12小时。并具有显著的止痒作用。对中枢的抑制作用较小。临床用其富马酸盐，称为 氯马斯汀(RR体) 氯马斯汀SS体 氯马斯汀SR体富马酸氯马斯汀，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。结构中含两个手性中心，与苯核相连的手性碳原子的立体化学对其活性影响较大。该手性碳原子的绝对构型为R构型时（即RR体和RS体），活性最强，SR体次之，SS体的活性最
6、弱。*盐酸苯海拉明化学名为N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐。本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，随后有麻痹感。mp.167171。在水中极易溶解，在乙醇和氯仿中易溶，在丙酮中略溶，在乙醚和苯中极微溶解。为强酸弱碱盐，呈酸性。纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质时，遇光可渐变色。本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜等变态性疾病。由于兼有镇静和镇吐作用，故常用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等症。该化合物的合成路线如下：2、二胺类将氨基醚类结构中的氧用氮取代
7、便得乙二胺类H1-受体拮抗剂，此类药物的代表为盐酸曲吡那敏（Tripelennamine hydrochloride）。该类药物的结构改造采用生物电子等排原理如曲吡那敏分子中苯基可以被4-位取代苯基或噻吩基取代。 盐酸曲吡那敏 美吡拉敏 美沙吡林乙二胺类药物的两个氮原子也可以在杂环上如克立咪唑、安他唑啉和亚那利定。 克立咪唑 安他唑啉 亚那利定3、哌嗪类把乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合起来，就得哌嗪类抗组胺药物。如盐酸西替利嗪（Cetirizine Hydrochloride）。*盐酸西替利嗪化学名为2-4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸。本品可选择性作用于H1-受体，作
8、用强而持久。由于分子中存在的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，故基本上无镇静性作用，因而属于非镇静类H1-受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。4、丙胺类将氨基醚类、乙二胺类的氧原子或氮原子置换成碳原子得到丙胺类Hl-受体拮抗剂。其代表药物为马来酸氯苯那敏。在丙胺链中引入不饱和双键，同样有很好的的抗组胺活性，如曲谱利啶（Triprolidine）的作用强度与马来酸氯苯那敏相仿，其E型异构体对豚鼠回肠H1-受体的亲和力比Z型异构体高1000倍。在E型异构体曲谱利啶吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，即为阿伐斯汀（Acrivastine）。曲谱利啶 *阿伐斯汀本品为二性离子化合物
9、，亲水性比曲谱利啶大，难以通过血脑屏障，大大减少中枢副作用，属非镇静H1-受体拮抗剂。阿伐斯汀是较强的组胺H1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎及组胺诱发的皮肤病。*马来酸氯苯那敏化学名为N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐：又名;扑尔敏，氯屈米通。本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。mp.131135，有升华性。在水、乙醇和氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液的pH为4.05.0。pKa 9.2马来酸氯苯那敏的碱基可与其他酸成盐，如高氯酸盐和N-环己氨基磺酸盐，可使其味觉得到一定的改变。马来酸氯苯那敏结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其（S）-(+)-对映异构体的活
10、性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。（R）-(-)-对映异构体的活性仅为消旋体的1/90。临床使用其消旋体。该药服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要是以N-去-甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸氯苯那敏特点是抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。5、三环类：将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类化合物的两个芳环通过一个或二个原子相连则构成三环系统，其结构基本上保持了H1-受体拮抗剂的特征，因此
11、仍具有抗过敏活性。如泰尔登(Taractan)的抗组胺活性比苯海拉明强17倍。将泰尔登分子中的硫以-CH=CH-取代并将二甲胺基丙基以N-甲基-4-哌啶基替代，则得到赛庚啶(Cyproheptadine) ，赛庚啶除具有抗组胺活性外，尚有抗5-羟色胺的作用。在赛庚啶的一个苯核用吡啶取代，便得到阿扎他定(Azatadine)。以生物电子等排体噻酚替代阿扎他啶分子中的苯核并在乙撑基上引入一羰基，得到酮替芬(Ketotifen)，它除了具有H1-受体拮抗剂作用外，还有抑制过敏介质释放作用，多用于哮喘的预防和治疗。 泰尔登 阿扎他定 地氯雷他定*氯雷他定化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并
12、5,6环庚三烯并1,2-b吡啶-11-叉)-1-哌啶羧酸乙酯。mp.134136。本品为阿扎他定的8位上引入氯原子，将氮甲基替换为乙氧羰基，使原有分子结构中碱性的叔胺置换成中性的氨基甲酸乙酯，为强效选择性非镇静H1-受体拮抗剂。氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效H1-受体拮抗剂。本品临床上用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。*盐酸赛庚啶化学名为1-甲基-4-（5H-二苯并a
13、，d环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物。本品为白色或微黄色的结晶性粉末；几乎无臭，味微苦。在甲醇中易溶；在氯仿中溶解，但因1分子本品中含1.5分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象（若以干燥品溶解，溶液即澄明）；在乙醇中略溶；在水中微溶，水溶液呈酸性反应；在乙醚中几乎不溶。盐酸赛庚啶具有较强的H1-受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。*富马酸酮替芬化学名为4，9-二氢-4-（1-甲基-4-亚哌啶基）-10H-苯并4，5环庚1，2-a噻吩-10-
14、酮-反丁烯二酸盐。本品有2.5个结晶水和无结晶水两种形式，两种形式都为类白色，无臭、味苦的结晶性粉末。但它们的物理性质有一定区别，无结晶水者mp.191195。而含2.5个结晶水的mp. 124130。富马酸酮替芬的抗组胺作用较强，约为马来酸氯苯那敏的10倍，其给药方式有两种即口服和注射，作用时间长，临床上用于治疗哮喘。但中枢的镇静作用较强，有嗜睡的副作用。6哌啶类：将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类型，其代表药物为咪唑斯汀（Mizolastine）。早期的哌啶类抗组胺药物为特非那定（Terfenadine），但由于其有尖端
15、扫转型室速的不良反应，美国FDA建议撤回对特非那定制剂的批准、并建议改写特非那定的说明书。在特非那定分子中的芳香环和哌啶环插入次甲氧原子得到了其替代药物依巴斯汀（Ebastine）。另一个药物为在临床上曾广泛使用的阿斯咪唑(Astemizole)，阿斯咪唑虽无中枢的镇静作用，但与其他药物有严重的相互作用和具有心脏毒性，99年被撤销。诺阿斯咪唑(Norastemizole)即去甲阿斯咪唑，为其的活性代谢物，作为替代阿斯咪唑的安全药物。 咪唑斯汀 特非那定 阿斯咪唑 依巴斯汀第二节 抗消化道溃疡药物消化性溃疡病为一种常见病和多发病，主要发生在胃幽门和十二指肠处，为胃液的消化作用所引起的胃粘膜损伤。
16、发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多，粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。对消化性溃疡病的治疗有两种方式，一为从减少胃酸分泌着手，另一则为加强粘膜的抵抗力。早期的治疗方法为用抗酸药中和胃酸。该类药物的副作用大，疗效不确切。直到近代揭示了胃酸分泌的机理后，抗溃疡药才有了长足的进展。目前，在临床上使用的抗溃疡药物主要有三类，组胺H2-受体拮抗剂、H+/K+-ATP酶抑制剂(也称质子泵抑制剂)和前列腺素类胃粘膜保护剂。1、组胺H2-受体拮抗剂组胺H2-受体拮抗剂是运用合理药物设计理论概念进行药物设计的成功范例，目前在临床上使用的组胺H2-受体拮抗剂主要有四种结构类型：咪唑类，如西咪替丁（Cimetidin
17、e），呋喃类，如盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride），噻唑类，如法莫替丁（Famotidine）和尼扎替丁（Nizatidine）以及哌啶甲苯类，如罗沙替丁（Roxatidine）。 尼扎替丁 罗沙替丁*西咪替丁化学名为N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-咪唑4-基）-甲基硫代-乙基-N- 氰基胍 本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦；mp.140146。在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶，稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解。本品的饱和水溶液呈弱碱性反应。本品具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关，从有机溶剂中可得到的疗效最佳的A晶型。本品对湿、热稳定。但
18、在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成胍。西咪替丁与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别；本品经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。本品的分子具有较大的极性，脂水分配系数小。在酸性条件下，主要以质子化形式存在。口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的 70%。服用药物的大部分以原形随尿排出。服药后12小时排泄40-50%。主要的代谢产物为S-氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物。西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。*盐酸雷尼替丁化
19、学名为N-甲基-N-2-5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐。本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩。易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色变深。本品为反式体，mp.137-143，熔融时分解；顺式体无活性，熔点较反式体低，为mp .130-134。盐酸雷尼替丁在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内可保持稳定，溶液的颜色、pH值、药物的含量等均无明显变化。盐酸雷尼替丁在胃肠道里迅速被吸收，2-3小时达到高峰。约50%发生首过代谢。肌注的生物利用度约为90-100%。在24小时内，口服的30%和肌注的70%以原形从尿中排出。其代谢物为N-氧化、
20、S-氧化和去甲基雷尼替丁。盐酸雷尼替丁的作用较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，与其它药物的相互作用也较小。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。*法莫替丁化学名为3-2-（二氨基亚甲基）氨基-4-噻唑基甲基硫代-N-氨磺酰基丙脒。本品为白色或类白色的结晶性粉末，味微苦，遇光色变深。mp.160165。法莫替丁的作用强度比西咪替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍，药理作用与雷尼替丁大致相同。这可能是噻唑环上的胍基，增强了与H2-受体结合力的原因。法莫替丁适用于消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡），急性胃粘
21、膜病变，反流性食管炎以及胃泌素瘤。H2-受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，H2受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：平面极性的基团易曲挠的链或芳环系统碱性芳杂环1、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的H2-受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。2、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统的平面结构，在生理pH值条件下离子化程度低，但又含有极性强的的偶极基团。3、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的2倍，此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。2、质子泵抑制剂在1972年筛选抗病毒药物时发现，吡啶硫代酰胺具有抑制胃酸分泌作用，但毒性较大，将
22、毒性大的硫酰胺基以亚砜基替代，得到具有抗胃酸分泌作用较强的替莫拉唑(Timoprazole)，但对甲状腺摄取碘有障碍作用，故在其苯核及吡啶环上引入适当的取代基，使主、副药理作用分离，得到了碘摄取无障碍的吡考拉唑(Picoprazole)，将其分子中不稳定的酯键消除得到了奥美拉唑(Omeprazole)。奥美拉唑的作用靶点，为H+/K+-ATP 酶，该酶 吡啶硫代酰胺 替莫拉唑 吡考拉唑在胃酸分泌中起重要作用。通过对H+/K+-ATP酶有抑制作用的化合物的研究，发现其活性分子要求同时具有吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。根据这一思想，对奥美拉唑进行结构改造时，主要变化在两个环系的不同取代基上
23、，得到了兰索拉唑(Lansoprazole)、潘妥拉唑（Pantoprazole）等一系列的质子泵抑制剂。 兰索拉唑 潘妥拉唑兰索拉唑在吡啶环的4位上引入了含氟的烷氧基，抑制胃酸分泌的作用比奥美拉唑强2-10倍。但治疗效果相似。潘托拉唑的结构特征为苯并吡啶的5位上有二氟甲氧基。该化合物对狗的胃酸分泌抑制作用与奥美拉唑相似，对大白鼠的胃酸分泌抑制及胃损伤的预防作用比奥美拉唑强2-10倍。在对H+/K+-ATP酶的研究中发现，H+/K+-ATP酶与钾离子结合的部位有两个，一个是由于与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和性部位）；另一个是与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子低亲和性部位）。据此，则
24、可开发研究可逆性K+结合部位抑制剂。*奥美拉唑化学名为（R，S）5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑为白色或类白色结晶，mp.156。易溶于二甲基甲酰胺（DMF），溶于甲醇，难溶于水。具弱碱性和弱酸性。本品在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和联结这两个环系的亚磺酰基构成。本品因亚砜上的硫有手性，具光学活性，国内目前药用其外消旋体。其左旋体已经在美国上市。奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，发
25、生重排经螺环中间体（Spiroderivate），依次转化成次磺酸（Sulfenic acid）或次磺酰胺（Sulfenamide）形式。研究表明它们是奥美拉唑的活性形式，与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生非可逆性抑制作用。因此有充分的理由认为奥美拉唑是理想的前体药物。螺环物 次磺酸 H+/K+ATP酶 H+/K+ATP酶 H+/K+ATP酶次磺酰胺物奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。一般认为比传统的H2-受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
