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1、特罗凯（厄洛替尼 Erlotinib）说明书成份 盐酸厄洛替尼 Erlotinib HCl适应症厄洛替尼单药适用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。两个多中心安慰剂对照随机的III期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇 ；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。用法用量本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150 mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益
2、。剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺脏毒性）。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50 mg。同时使用CYP 3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良反应
3、。治疗前使用CYP 3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。应考虑使用无CYP 3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150 mg的厄洛替尼的剂量。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它CYP 3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（St. Johns Wort），如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者（Child-Pugh分级7-9）的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，
4、厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停。尚未进行严重肝损伤患者的疗效和安全性研究（参见【注意事项】肝炎、肝衰竭和【药代动力学】特殊人群-肝功能异常患者）。已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸烟NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受剂量为300 mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性尚未确证（参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群）。药物过量健康受试者中单次口服剂量1000 mg和癌症患者每周单次口服1600 mg能够耐受。健康受试者每天2次200 mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150
5、mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。服药与进食 空腹服用 (至少在进食前1小时或进食后2小时服用。).禁忌对本品及成份过敏者禁用。警告肺毒性 ：因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中联合吉西他滨（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼吉西他滨组为2.5，在安慰剂吉西他滨组为0.4。所有试
6、验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当
7、的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰 ：接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【不良反应】）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包
8、括血钾的监测。心肌梗塞/心肌缺血 ：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2），其中1例由于心肌梗塞死亡。脑血管意外 ：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。血小板减少引起的微血管溶血性贫血 ：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。2位患者均为同时使用
9、了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。肝炎、肝衰竭 ：厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼（见【不良反应】）。肝功能异常患者 ：离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。胃肠道穿孔 ：接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见。同时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类
10、抗炎药（NSAIDs）、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼(见【不良反应】)。大疱性或剥脱性皮肤改变 ：有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状，包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的(见【不良反应】)。如患者出现严重的大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,应中断或停用厄洛替尼。眼部疾病 ：使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长、干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎，这些也是发生角膜穿孔/溃疡的危险因子。如患者出现急性眼
11、科异常或加重例如眼睛疼痛，应中断或停用厄洛替尼 (见【不良反应】)。注意事项本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。相互作用厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用(见【药物相互作用】)。国际标准化比升高和出血可能临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见【不良反应】）。儿童用药未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。老年患者用药参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65岁以上。在两个年龄组中都
12、可获得生存受益（参见【临床试验】）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。孕妇及哺乳期妇女用药妊娠D类未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对
13、婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。不良反应厄洛替尼的安全性评估是基于1200多例至少接受过一次150 mg厄洛替尼单药治疗患者的数据和300多例接受过厄洛替尼100 mg或150 mg联合吉西他滨治疗患者的数据。来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应 (ADR) 总结如下。下表中所列ADR是发生率至少10%（厄洛替尼组）且较对照组高(3%)的不良反应。服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件（参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整）。厄洛替尼单药一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（BR.2
14、1）中，731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者按2：1的比例随机接受每日1次口服厄洛替尼150 mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见下表。最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。程度多为I级或II级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者III/IV级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高（3%）且发生率10%
15、的不良事件* 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在厄洛替尼150 mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现II级ALT升高（2.5-5.0倍正常上限）分别为4%和5.0-20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见【用法用量】剂量调整）。另一项在889例一线标准铂类为基础的化疗后复发或转移的晚期NSCLC患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照的III期研究（BO18192）中，没有出现新的安全性信号。研究B
16、O18192中厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻(所有级别，分别为49%和20%)，大多数为I/II级，可控制的，无须干预治疗。III级的皮疹和腹泻分别为6%和2%。没有观察到IV级的皮疹或腹泻。因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为1% 和1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整（中断或减量）的患者百分比8.3%和3%。在一项厄罗替尼单药治疗晚期NSCLC的单组、非对照国际多中心临床研究（TRUST）的中期分析中，总结了6578例患者的安全性数据，结果没有发现新的安全性信号。厄罗替尼治疗相关的皮疹发生率为71%，其中III/IV级皮疹为12。厄罗替尼严重不良反应的发生率
17、为4。有5的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄罗替尼治疗 ；在509例入选的中国患者中，皮疹发生率为84%，III/IV级皮疹的发生率为4%。仅3例（1）患者出现厄罗替尼治疗治疗相关的严重不良反应。6例（1）患者因不良反应提前了终止厄罗替尼治疗。厄洛替尼联合化疗一项对照临床试验（PA.3）中，569 例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按1:1 比例随机接受厄洛替尼 (100 mg或 150 mg) 或安慰剂联合吉西他滨IV (1000 mg/m2， 周期1 - 第 1, 8, 15, 22, 29, 36 和43天给药，8周为一周期 ；周期2及以后周期中，第 1, 8和15天给药，4
18、周为一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存期，次要终点是缓解率和无进展生存期。缓解时间也予以观察。共285例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗（261例患者在100 mg组，24例患者在150 mg组），284例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗（260例患者在100 mg组，24例患者在150 mg组）。接受150 mg厄洛替尼治疗的患者过少，不足以得出任何结论。接受100 mg厄洛替尼吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV级皮疹和腹泻的发生率各为5，中位发生时间分别为10天和
19、15天，各导致2的患者进行减量治疗，不超过1的患者停药。150 mg组（23例）中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。下表列出了胰腺癌患者的随机临床试验中，不考虑因果关系，100 mg厄洛替尼吉西他滨治疗组患者中发生率10%的不良反应，按照NCI-CTC进行分级。在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深度静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似 ：厄洛替尼吉西他滨组为11，安慰剂吉西他滨组为9。厄洛替尼吉西他滨组与安慰剂
20、吉西他滨组相比，III级或IV级度血液学实验室毒性未见差异。在厄洛替尼吉西他滨组中发生率在5以下的严重不良事件（NCI-CTC III级）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见【注意事项】警告）。接受厄洛替尼 + 吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。下表列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话，应该考虑减小厄洛替尼的用量或者停药（见【用法用量】剂量调整部分）。其他的观察资料（基于所有的临床研究数据） ：以下的不良反
21、应是在接受厄洛替尼 150 mg单药治疗或者厄洛替尼100 mg或150 mg与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级 ：非常常见（1/10）；常见（1/100，1/10）；不常见（1/1000，1/100）；罕见（1/10000，1/1000）；非常罕见（1/10000），包括单个报告。非常常见的不良反应见以上表格，其他频率的不良反应分类总结如下。胃肠道异常 ：厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告，但不常见，少于1%(见【注意事项】)。在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中常见消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关（参见【注意事项】国际标准化
22、比（INR）升高和出血可能部分）。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。肝功能异常 ：厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。眼疾 ：接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生。睫毛生长异常包括 ：睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等(见【注意事项】)。呼吸道、胸部
23、和纵隔异常 ：厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病 (ILD)样事件包括死亡）（见注意事项）。鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常 ：接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹，一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹，多发生或加重于身体阳光暴露部位。对于要暴露在阳光下的患者，建议穿上保护性的衣服，和/或使用防晒霜（例如含矿物质）。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到，但不常见（少于1%）。已有大疱性，水泡性和剥脱性皮肤改变的报告，包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的（见【注意事
24、项】）。临床试验中有报道其它头发和指甲变化，通常不严重，例如，常见甲沟炎，罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见【注意事项】和【老年人用药】）。上市后 ：皮肤和皮下组织异常 - 头发和指甲变化，通常不严重，上市后监督中罕有报告，例如，多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。药物相互作用厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP 3A4，少量通过CYP 1A2和肺同工酶CYP 1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生
25、相互作用。CYP 3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（200 mg每天2次服用5天）通过抑制CYP 3A4代谢活性导致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%AUC），Cmax增加69%。厄洛替尼与CYP 3A4 和CYP 1A2抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的暴露量AUC及Cmax 本别增加39%和17%。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或结合的CYP 3A4 /CYP 1A2抑制剂合用时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。CYP 3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予
26、150 mg厄洛替尼后，利福平（600 mg每天1次服用7天）通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450 mg后厄洛替尼的平均AUC是未经利福平治疗时单剂给药150 mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP 3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼 + 强CYP 3A4诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下（见【注意事项】）考虑将剂量增至300 mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450 mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。厄洛替尼预治疗或合用
27、对原型CYP 3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP 3A4底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP 3A4活性的影响所致。厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。厄洛替尼与300 mg H2受体阻断药雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低33%和54%。因此，可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。
28、然而，厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时（雷尼替丁150 mg每日2次，给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼），厄洛替尼的AUC和Cmax分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗，H2受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2受体阻断药给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼。已知吸烟会诱导CYP 1A1和CYP 1A2，导致厄洛替尼暴露量减少50-60%，建议吸烟者戒烟（见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群）。查看 特罗凯 包衣片的详细药物相互作用 FDA妊娠分级D级: 有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生
29、命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。 贮藏/有效期25C保存，15-30C之间亦可接受。有效期36个月。性状盐酸厄洛替尼的化学名称 ：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺盐酸盐，分子式 ：C22H23N3O4HCl，分子量 ：429.90。25 mg片剂 ：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有橙色Tarceva、25和特罗凯标识，另一面空白。100 mg片剂 ：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色Tarceva、100和特罗凯标识，另一面空白。150 mg片剂 ：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色Tarceva、150和特罗凯标识，另一面空白。药理作用作用机制
30、 ：厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。【临床试验】 ：厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌 ：在既往至少1个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了一项随机双盲安慰剂对照的试验（BR.21），评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2：1的比例随机接受每日1次厄洛替尼150 mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓
31、解率和无疾病进展时间（PFS）。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展，包括美国、加拿大、巴西、罗马尼亚、阿根廷、泰国、新加坡、澳大利亚、德国、以色列、南非、墨西哥、希腊、中国香港、瑞典、新西兰、智利。大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。下表总结了试验人群的一般情况和疾病特点。2个治疗组患者的一般情况是可比的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体力状态评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过1个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。一般情况和疾病特点试验结果见下表。疗效结果（1）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案
32、数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。（2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。（3）双侧Fishers精确检验。在意向治疗人群（所有随机患者都是总生存分析的意向治疗人群）中进行生存期分析。下图显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG体力状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。注意 ：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得
33、出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。以下显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在2个亚组中疗效更明显 ：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼比安慰剂）厄洛替尼: 安慰剂：N=731，HR=0.76，95%CI=0.6-0.9 ；PS 0-1 ：N=486，HR=0.73，95%CI=0.6-0.9 ；PS 2-3 ：N=245，
34、HR=0.77，95%CI=0.6-1.0 ；男 ：N=475，HR=0.76，95%CI=0.6-0.9 ；女：N=256，HR=0.80，95%CI=0.6-1.1 ；年龄65 ：N=452，HR=0.75，95%CI=0.6-0.9 ；年龄65 ：N=279，HR=0.79，95%CI=0.6-1.0 ；腺癌 ：N=365，HR=0.71，95%CI=0.6-0.9 ；鳞癌 ：N=222，HR=0.67，95%CI=0.5-0.9 ；其它 ：N=144，HR=1.04，95%CI=0.7-1.5 ；之前体重下降10% ：N=81，HR=0.70，95%CI=0.4-1.1 ；不吸烟 ：N
35、=146，HR=0.42，95%CI=0.3-0.6 ；吸烟/戒烟 ：N=545，HR=0.87，95%CI=0.7-1.0 ；既往化疗方案1次 ：N=364，HR=0.76，95%CI=0.6-1.0 ；既往化疗方案2次及2次以上 ：N=367，HR=0.75，95%CI=0.6-1.0 ；既往化疗方案含铂类：N=678，HR=0.72，95%CI=0.6-0.9 ；既往化疗方案不含铂类 ：N=53，HR=1.41，95%CI=0.7-2.7 ；既往化疗方案含紫杉醇 ：N=267，HR=0.74，95%CI=0.6-1.0 ；既往化疗方案不含紫杉醇 ：N=464，HR=0.78，95%CI=
36、0.6-1.0 ；最佳既往缓解率 - CR/PR ：N=292，HR=0.67，95%CI=0.5-0.9 ；最佳既往缓解率 - SD ：N=287，HR=0.83，95%CI=0.6-1.1 ；最佳既往缓解率 - PD：N=152，HR=0.85，95%CI=0.6-1.2 ；确诊至入组时间12月 ：N=392，HR=0.75，95%CI=0.6-0.9 ； EGFR阳性 ：N=185，HR=0.68，95%CI=0.5-0.9 ；EGFR阴性 ：N=141，HR=0.93，95%CI=0.6-1.4 ；EGFR未测定 ：N=405，HR=0.77，95%CI=0.6-1.0 ；白种人 ：N
37、=567，HR=0.79，95%CI=0.6-1.0 ；亚洲人 ：N=91，HR=0.61，95%CI=0.4-1.0 ；诊断时IV期 ：N=329，HR=0.92，95%CI=0.7-1.2 ；诊断时IV期 ：N=402，HR=0.65，95%CI=0.5-0.8。注意 ：显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系 ：EGFR表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本
38、的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDx试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。厄洛替尼单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49-0.94），延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61-0.98），但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N
39、=141，HR=0.93，95%CI=0.63-1.36）。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13-0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。所有EGFR亚组肿瘤的缓解率 ：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35
40、-0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47-0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55-1.16）。一项厄洛替尼单药用于至少1个化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的开放性、单组、非对照大样本国际多中心临床研究（TRUST研究）中，患者接受厄洛替尼150 mg每日口服的治疗，直到疾病进展或不能耐受毒副反应，评价疗效和安全性。数据截至2009年2月24日，对全球共6586例患者进行了数据分析，其中包括519例中国患者。从患者基线特征分布来看，中国患者同全球患者相比，患者年龄、性别、ECOG体力状态、肿瘤分期等分布
41、基本一致。在中国患者中，非吸烟患者和腺癌患者的比例略高，这和东西方非小细胞肺癌的流行病学分布特征一致。中国患者中，除1名患者以外，全部为二/三线治疗，而在全球患者中有13是作为一线治疗。本次分析中中国患者与全球所有患者的基线特征详见下表。在有缓解率数据的全球患者中，接受厄洛替尼治疗的缓解率为13%，疾病控制率为69%，中位疾病进展时间为3.25月，中位生存期8.15月。在接受厄洛替尼二线治疗的患者中，缓解率为12%，疾病控制率为68，中位无进展生存期为3.15月，中位生存期8.87月，和接受厄洛替尼三线治疗的患者相似（分别为9，67，3.18月和7.29月）。中国患者的治疗结果分析显示，中国患
42、者接受厄洛替尼治疗的缓解率达26.6，疾病稳定率达54.7，疾病控制率达81.3，患者的中位无进展生存期达到6.44个月，中位生存期达15.37个月，均明显优于在西方患者中观察到的疗效。厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC2个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526 ；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。毒理研究在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性
43、研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150 mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30 mg/m2/日到60 mg/m2/日的厄洛替尼（根据 mg/m2计算相当于临床剂量的0.3-0.7倍）可以引起早期吸收而
44、导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。药代动力学尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过CYP 3A4代谢清除，另有小部分通过CYP 1A2代谢。吸收和分布 ：厄洛替尼口服150 mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和1酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。代谢和清除 ：体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过C
45、YP 3A4代谢，少量通过CYP 1A2和肝外同工酶CYP 1A1代谢。口服100 mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群未对儿童和老年患者进行专门研究。肝功能异常患者 ：厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh分级7-9）与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。肾功能异常患者 ：单剂给药后尿中
46、分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。吸烟患者 ：不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。吸烟者AUC0-约为从不吸烟/既往吸烟者的1/3（吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16位受试者）。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP 1A1和肝脏CYP 1A2的诱导作用。关键III期NSCLC临床试验（BR.21）中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 ug/mL（n=16），约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2（1.28 ug/mL，n=108），厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。正在吸烟的NSCLC患者的I期剂量爬坡研究中，稳态
47、药代动力学分析显示厄洛替尼从150 mg增加到最大耐受剂量300 mg过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300 mg剂量水平下，正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为1.22 ug/mL（n=17）（见【用法用量】和【药物相互作用】）。相互作用 ：厄洛替尼主要通过CYP 3A4代谢，因此推测CYP 3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP 3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。治疗前使用或者同时使用CYP 3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼 的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。
