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1、药物合成技术项目五 麻醉类药物的合成,麻醉类药物的合成,思考题,1、什么是麻醉药？2、麻醉药分为几类？3、写出盐酸普鲁卡因的合成原理与方法？4、画出实验室合成盐酸普鲁卡因的示意图？,实验室合成所用仪器设备,三口瓶,电动搅拌器,克氏蒸馏瓶,实验室合成所用仪器设备,温度计,玻璃冷凝管,实验室合成所用仪器设备,玻璃耐压反应釜,实验室合成所用仪器设备,实验室合成所用仪器设备,反应釜搅拌器,实验室合成所用仪器设备,搪瓷玻璃反应釜,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：,盐酸普鲁卡因
2、为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153157。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。合成路线如下：,盐酸普鲁卡因的合成反应原理,对硝基苯甲酸酯与二乙氨基乙醇进行酯化反应，生成对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再经还原得普鲁卡因。反应原理如下：,盐酸普鲁卡因（对-氨基苯甲酸-二乙胺基乙酯盐酸盐）,盐酸普鲁卡因的合成方法,1、酯化反应：对硝基苯甲酸32g、二甲苯190ml 加入已组装完成的三口瓶中 搅拌下加入二乙氨基乙醇19g 油浴30min升温至140146（外温162167）在搅拌回流，3h 停止反应，稍凉 反应液移入三角瓶中 冷却析出固体 将上清液转入克氏蒸馏瓶中 减
3、压蒸出二甲苯 残液与三角瓶中的固体合并，加3%盐酸210ml 搅拌溶解 未反应完的对硝基苯析出 抽滤 滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.04.2 得硝基卡因盐酸盐，备用。,盐酸普鲁卡因的合成方法,2、还原反应：将制得的硝基卡因盐酸盐 加入已组装完成的三口瓶中 搅拌下25分次加入活化铁粉 保持温度在4045反应2h 颜色由绿色逐渐变为棕色，最终变为黑色（颜色不变为棕黑色，反应不完全，需要补加铁粉继续反应一段时间）停止反应 抽滤 滤渣水洗二次 合并滤液和洗液 用稀盐酸调pH5.0 饱和硫化钠溶液调pH7.88.0 析出硫化铁沉淀 抽滤 滤渣水洗二次 合并滤液和洗液 用稀盐酸调pH6.0 加少量
4、活性炭于5060保温10min 抽滤 滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.04.2 抽滤 滤渣水洗 合并滤液和洗液 冷却至10以下，用20%氢氧化钠液调pH9.510.0 至普鲁卡因完全析出 过滤 抽干 得普鲁卡因，备用。,盐酸普鲁卡因的合成方法,3、成盐与精制：将制得的普鲁卡因 置于冰浴中的干燥烧杯内 慢慢滴加盐酸调pH5.5 加热至50 加精制氯化钠至饱和 升温至60 加固体重量约1%的保险粉 继续升温至6570 趁热过滤 滤液冷却析出结晶 继续冷却至10以下 抽滤 得盐酸普鲁卡因粗品 置干燥烧杯中 滴加纯化水，维持内温70，至固体全部溶解 加保险粉 于70保温10min 趁热过滤 滤液
5、自然冷却析出结晶 用冰水冷却至结晶完全析出 抽滤 滤饼用少量冷乙醇洗两次 抽干 红外干燥 得盐酸普鲁卡因精品。,盐酸普鲁卡因的生产工艺流程方框图,盐酸普鲁卡因生产工艺流程方框图,相关链接,普鲁卡因中的特殊杂质及其检查 本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂 质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有 刺激。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有 毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸 度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查 PABA的杂质限量。,课堂活动,分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油
6、状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉淀却又溶解。,课堂活动,影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？,本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属离子或空气中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。故配制其制剂时，要控制最稳定的pH值(3.55.0)和温度，通惰性气体，加抗氧剂、EDTA-2Na等金属离子掩蔽剂以及采取避光措施等。,课堂活动,回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？,含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成
7、猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化偶合反应。重氮化偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。,实例分析,有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：10%葡萄糖注射液 250ml.盐酸普鲁卡因注射液 0.45g 氨茶碱注射液 0.125g 地塞米松注射液 5ml,下列处方是否合理？,i.v,偏 酸 性,碱性药物,氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺,合用后可析出普鲁卡因，使溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁卡因进一步可发生水解失效,课堂活动,盐酸普鲁卡因注射剂：（0.2g/5ml/支）Rp：盐酸普鲁卡
8、因 40.0g 氯化钠 4.0g 0.1%盐酸 适量 注射用水ad 1000ml 已知标示量的百分含量为90%110%，试判断：下列测得三个含量（1）3%；（2）4%：（3）5%，哪一个是合格的？,项目拓展,5%葡萄糖注射剂：（250ml）Rp：葡萄糖 50.0g 0.1%盐酸 适量 注射用水ad 1000ml 已知标示量的百分含量为90%110%，试判断：下列测得三个含量（1）4%；（2）5%：（3）6%，哪一个是合格的？如果不合格，应该怎样处理？,实例分析,比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？,相同点:都含酯键，都能发生水解而变质失效,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因,异同点：
9、（）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应（）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约10倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。,盐酸利多卡因 LidocaineHydrochloride,化学名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。性状：白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶,稳定性：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：酰胺键比酯键较稳定；由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易发生水解。鉴别：本品游
10、离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。作用：本品麻醉作用比普鲁卡因强约2倍，穿透力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治疗心律失常。,盐酸利多卡因,课堂活动,为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关 系加以解释。,这是因为利多卡因结构中的酰胺键比普鲁卡因结构中的酯键稳定，而且其酰胺键还受苯环上两个甲基的空间位阻作用使之不易分解，在体内不易水解代谢。所以前者比后者麻醉作用增强，且麻醉时间延长。,学习工作单,学习工作单,学习工作单,岗位操作考评标准,（一）称量岗位,（二）合成岗位,岗位操作考评标准,（三）精制干燥岗位,岗位操作考评标准,（四）包装岗位,岗位操作考评标准,备料岗位记录岗位：班 组,备料岗位现场监控记录 岗位：班 组,合成装置清洗记录 岗位：班 组,合成装置清洗检查记录 岗位：班 组,合成岗位生产操作记录（1）岗位：班 组,合成岗位生产操作记录（2）岗位：班 组,精制干燥岗位生产操作记录 岗位：班 组,包装岗位生产操作记录 岗位：班 组,
