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1、硝酸酯的药理学特性及其在心血管疾病中的应用,内 容 提 要,硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位,硝酸酯类药物的药理特性,长效硝酸酯药物-依姆多的治疗优势,硝酸酯类在临床应用中的主要问题,themegallery,Company Logo,1846年 第一次合成NTG用于合成炸药 1867年 第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）1879年 第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）1950年 第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市 1970年 新适应症心力衰竭、心肌梗塞 1978年 第一个5-ISMN”elant
2、an”long 上市,古老的药物 百年的历史,themegallery,Company Logo,1980年 发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.1987年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物 1992年 被美国Science杂志选为当年的明星分子(Molecule of the year)2019年 NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“2019年 德国柏林举行“硝酸酯-120年”大会 2019年 中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。,古老的药物 百年的历史,themegallery,C
3、ompany Logo,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出,themegallery,Company Logo,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张
4、静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供应,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,O2供应,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,themegallery,Company Logo,抗心肌缺血治疗的原理,themegallery,Company Logo,容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因
5、素）-心肌前负荷下降,心肌氧需求量,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象,血液重分布改善缺血区灌注,阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量,系统收缩压局部血管阻力,themegallery,Company Logo,静脉(容量血管),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),基线,硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉,硝酸酯剂量效应关系,themegallery,Company Log
6、o,硝酸酯类药物的分类及代表,硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：已很少应用,themegallery,Company Logo,O,O-NO2,O,O2N-O,O,O-NO2,O,H-O,O,O-H,O,O2N-O,Isosorbide dinitrate,Isosorbide-5-mono-n
7、itrate,Isosorbide-2-mono-nitrate,t1/2=5h,t1/2=2h,二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢,CH2-O-NO2,CH-O-NO2,CH2-O-NO2,GTN,themegallery,Company Logo,代表药物的药代动力学特点比较,themegallery,Company Logo,临床应用广泛,心肌缺血综合征,心绞痛、无症状性心肌缺血、急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛(ACS),控制血压,高血压急症、围手术期高血压、老年收缩期高血压,心力衰竭,急性心力衰竭、与地高辛和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭,其他,抗血小板作用、改善心室重构,硝酸酯类在心血
8、管疾病应用中的地位,themegallery,Company Logo,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2019-2019-2019ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会中华心血管病杂志编委会,硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位,themegallery,Company Logo,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制 症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替 代(I-C),AHA/ACC Gu
9、idelines,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,themegallery,Company Logo,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B),(2019 ESC/中华心血管分会2019),themegallery,Company Logo,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,(2019 ESC/中
10、华心血管分会2019),当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生(IIa-C).,themegallery,Company Logo,18,治疗急性心力衰竭的血管扩张剂,血管扩张剂,适应症,剂量,主要副作用,其他,硝酸甘油,肺淤血/水肿,起始20 g/min，,低血压，,连续用药,5-单硝酸盐,血压90mmHg,头痛,时耐药,二硝酸异,肺淤血/水肿,起始1mg/h,低血压,连续用药,山梨醇酯,最大10mg/h,头痛,时耐药,硝普钠,高血压HF肺淤血/水肿,0.3-5g/kg/min,低血压，,
11、敏感性低,异氰酸盐,中毒,脑钠素*,肺淤血/水肿,冲击量2g/kg+,低血压,0.015-0.03g/kg/min,*ESC国家限制使用,最大200 g/min,血压90mmHg,血压90mmHg,血压90mmHg,2019年ESC急性心力衰竭临床指南,themegallery,Company Logo,2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南,对于已经服用ACE抑制剂和受体阻滞剂而心衰症状持续存在的LVEF降低患者可加用肼屈嗪和硝酸酯类药物。,对于接受ACE抑制剂、受体阻滞剂加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度症状的非裔美国心衰患者，建议联用肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善预后。,新建议,无变化
12、,硝酸酯类对晚期心衰患者的使用建议,themegallery,Company Logo,在许多临床情况下需要加用血管扩张剂:对于血压不低、利尿剂和标准口服药物治疗（如维持此前的心衰用药若适用）后效果不佳、充血性症状持续的患者，可加用静脉血管扩张剂（如硝普钠、硝酸甘油或奈西利肽）。无论使用何种药物，医生应确保实际的血管内容量是充足的，患者的血压能够耐受扩血管药物。,对住院患者的使用建议(新内容),2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南,themegallery,Company Logo,合并高血压、冠脉缺血或明显二尖瓣反流的心衰患者是使用硝酸甘油静脉制剂的理想人群。然而，硝酸甘油具有快速
13、耐受性，高达20%的心衰患者可发生硝酸甘油抵抗，甚至在大剂量时。,2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南,硝酸甘油,themegallery,Company Logo,可同时扩张静脉和动脉的硝普钠能降低前负荷和后负荷，也能扩张肺血管。相关的疗效证据有限，通常需要进行有创性血流动力学血压监测。硝普钠有可能引起显著的低血压，一般在监护状态下使用；长时间静脉输注硝普钠会导致硫氰酸盐中毒，尤其有肾功能不全时。硝普钠对于伴高血压或重度二尖瓣反流合并左心室功能不全的严重充血性心衰患者可能有效。,硝普钠,2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南,themegallery,Company Log
14、o,2019年我国急性心力衰竭诊断和治疗指南,指南强调:血压正常而伴低灌注状态或有明显淤血且尿量显著减少的患者应尽早应用。小心控制药物剂量和速度，合适的剂量应使平均动脉血压降低10mmHg左右，需防止血压过度下降,SBP降低至90100mmHg以下应减量或停用。常用的种类有硝酸酯类（硝酸甘油、二硝酸异山梨酯）、硝普钠、乌拉地尔以及rhBNP（新活素）。,血管扩张剂在急性心衰治疗中重要地位,但应注意,themegallery,Company Logo,硝酸酯类临床应用中的主要问题,不 良 反 应,耐 药 性,反跳现象,themegallery,Company Logo,硝酸酯类药物,头痛,头晕,
15、低血压,心率加快,恶心,themegallery,Company Logo,1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；-颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；-血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率；减少剂量或加用阻滞剂可减轻；-血容量不足，低血压不宜用,不良反应及合理用药,themegallery,Company Logo,表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。,耐 药 性,themegalle
16、ry,Company Logo,硝酸盐耐药性机制假说,1、血容量扩张学说:长期容量抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效2、SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH环鸟甘酶NO，但NO氧化SH。3、神经激素激活学说:RAAS系统反向调节4、自由基氧化NO:其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者.5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体(许多临床支持调高剂量仍然有效).,themegallery,Company Logo,尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。运动耐量降低能显示出其失效。,硝酸酯耐药性的依据,themegallery,Company
17、 Logo,采用间歇疗法：偏心（不对称）法或间歇法给药,即每日应保持68小时血中“无”硝酸酯类药物 使用一天一次缓释的长效单硝酸异山梨酯（ISMN）;在低或无硝酸盐期使用 CCB或受体阻滞剂，特别是夜间发作时。避免大剂量或无间歇使用缓释制剂补充巯基供体联合用药,如 ACEI、ARB、受体阻滞剂或利尿剂等,解决硝酸酯耐药性的对策,themegallery,Company Logo,给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持,偏心给药法的不足之处,Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapet
18、er 14.,themegallery,Company Logo,停药的反跳现象-停服硝酸酯类药物或间断性给药治疗时，在这段无硝酸酯类药物期间可发生反跳性心绞痛加重，再引起与运动及情绪等无关的心绞痛的出现称为停药的反跳现象。在停药期间可发生自发性冠状动脉痉挛和急性心肌梗死。,themegallery,Company Logo,依姆多采用独特的Durules缓释技术可以掰开服用，剂量调整更方便,Jonsson UE.Eur J Clin Phamacol,1990,38(suppl 1):S15-S19.,举 例,themegallery,Company Logo,依姆多60mg掰开服用不破坏缓
19、释特性,而采用其他的缓释技术的制剂（如胶囊）不能分开服用，不易于进行剂量调整,Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol.1990;38(Suppl 1):S15-9.*焦晓红.新药与临床.1991;10(4):212-4.,themegallery,Company Logo,频繁给药导致耐药，带来治疗敏感性的降低,Thadani U,et al.Am J Cardiol.1982 Feb 1;49(2):411-9.,至心绞痛发作的时间,12例平均年龄57岁的稳定型心绞痛患者中的随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究。在紧急治疗期，患者分别在服药前（0h）、随机单次口服ISDN
20、 15mg或安慰剂治疗后2、4、6、8h进行踏板试验。在持续治疗期，所有患者给予安慰剂治疗2周后，接着给予ISDN 15mg，一天四次，持续治疗1周，并分别在安慰剂和ISDN治疗结束最后1天进行踏板试验,themegallery,Company Logo,硝酸酯耐药将加重缺血心脏的损伤,MI/R组：单纯心肌缺血/再灌注组NT+MI/R组：硝酸甘油耐药后实行心肌缺血/再灌注处理组,雄性SD 大鼠随机分组，分别接受GTN 600gP(kgh)或生理盐水静脉滴注12 h。通过测量平均动脉压(MABP)和离体血管环张力的方法检验耐药的产生，耐药和对照大鼠接受40 min 缺血和4 h 再灌注后检测心肌
21、细胞凋亡(TUNEL 法),范谦,等.中国介入心脏病杂志,2019,14(6):353-356.,硝酸酯耐药加重了心肌缺血再灌注损伤，特别是引起再灌注后心肌细胞凋亡的增加,Fan Q,et al.Apoptosis,2019,10:12351242,P 0.01,心肌细胞凋亡比例（%）,12.2,21,0,5,10,15,20,25,MI/R组,NT+MI/R组,因此：硝酸酯耐药可使心肌细胞对缺血再灌注损伤更敏感,themegallery,Company Logo,依姆多独特Durules缓释技术,多孔的基质骨架结构活性药物5-ISMN非均匀分散在基质骨架中,透孔向外扩散而释放骨架外围药物分布
22、浓度高,释放速度较快,包埋在深层的则相反药物释放时限10小时两个独立骨架单元的复合体,一天一次缓释的非耐药制剂,themegallery,Company Logo,经典推荐：依姆多是长效硝酸酯的首选,依姆多是长效硝酸酯的首选：疗效确切具有改善冠脉血流量，平衡心脏工作和降低心排出量的双重作用一天一次，服用方便长期使用无耐药性无“反跳”现象硝酸酯用于急性期治疗已被医生和患者广泛认可对于肝肾功能损害和服用其他药物的患者无禁忌症对器官，尤其是肌收缩力无影响对糖、脂等代谢无不良作用 10.无长期不良反应,Messerli FH.Cardiovascular Drug Therapy.2nd ed.USA
23、.W B Saunders Co.2019:886.,心血管药物治疗（第2版）明确推荐：,themegallery,Company Logo,无症状心绞痛,有症状心绞痛,依姆多24小时偏心释放，有效避免耐药,起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h,有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛,白天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药,Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol,1990,
24、38(suppl 1):s15-9.Carboni GP,et al.Am J Cardiol,1987,59:1029-34.,0,血药浓度nmol/l,2000,3000,1000,2500,1500,500,小时,7,15,23,7,9,11,13,17,19,21,1,3,5,themegallery,Company Logo,依姆多每天一次 不会产生硝酸盐耐药的用药方案,Thadani 1989,Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol,1990,38(suppl 1):s15-9.,5-ISMN缓释片依姆多 60 mg qd,5-ISMN 20 mg bid(
25、偏心给药),0,1000,2000,3000,血浆浓度nmol/l,72,80,88,96,0,74,76,78,82,84,86,90,92,94,小时时间,themegallery,Company Logo,依姆多长期使用无耐药,65例慢性稳定型心绞痛患者服用5-ISMN缓释片（依姆多）60mg qd，于使用的第1、14、28和42天时服药4小时后进行运动试验,长期服用5-ISMN缓释片（依姆多）疗效不降低，表明5-ISMN缓释片（依姆多）长期使用无耐药性,Chrysant SG.Am J Cardiol.1993,72(17):1249-56.,themegallery,Company Logo,依姆多与其它长效单硝酸异山梨酯药物的比较,Gunasekara NS,et al.Drugs 2019,57:261-77Prakash A,et al.Drugs 2019,57:93-9,themegallery,Company Logo,依姆多首选的一天一次的非耐药制剂经典推荐：依姆多是长效硝酸酯的首选独特的Durules 缓释技术24小时偏心释放，提供10-12h低硝酸酯浓度间期，有效避免耐药临床验证：依姆多更有效避免耐药，适合长期使用一天一次长期有效预防心绞痛,themegallery,Company Logo,themegallery,Thank You!,
