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1、硝酸酯类药物的静脉应用规范,背景,硝酸酯类药物在实践中存在不合理的用药现象。2010年由中华医学会心血管病分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了“硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识”，对硝酸酯的规范应用起到积极作用。口服药物与静脉制剂的不同。,现状,硝酸酯类药物静脉应用中仍存在应用过度和应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对“共识”的进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。,硝酸酯类药物的药理作用,通过提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉作用。通过促进合成前列环素（PGI2）、抑制血栓素A2
2、（TXA2）、增加血小板内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。,适应症,硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。,口服与静脉制剂的不同,急危重症期关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物的治疗效果。稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。,硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用,硝酸酯类药物静脉应用具有起效快，便于调节的特点，主要用于：急性冠脉综合征（ACS）急性心衰或慢性心衰加重期
3、高血压急症冠脉旁路移植术（CABG）围手术期和经皮冠脉造影或介入术中,ACS,硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制：它具有血管扩张作用，通过减轻左室前负荷，降低左室舒张末期容量，使心肌耗氧量下降；扩张外周动脉作用，降低左室后负荷；扩张冠脉的心外膜血管、病变区及非病变区的冠脉和侧枝血管，使血液易从心外膜向心内膜缺血区流动，增加缺血区的血流量。在临床常用剂量内，不引起微动脉的扩张，避免“冠脉窃血”的发生。,ACS,硝酸酯类药物静脉应用在ACS中的定位：1.改善缺血相关症状：是改善和预防ACS患者心肌缺血相关症状的首选治疗。2.缩小心肌梗死面积：它可通过改善心肌缺血，缩小梗死面积，促进缺血心肌
4、的毛细血管新生，尤其是未进行再灌注治疗的患者。,ACS,ACS时的应用指征 ACS起初发病48h内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要静脉持续应用硝酸酯，症状缓解12-24h可停止静脉用药。,ACS,ACS时应用硝酸酯的注意事项：1.处理好与其它抗心肌缺血药物的关系，ACS时硝酸酯常与受体阻滞剂联合应用，如出现低血压等不耐受情况时，应优先保留受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物，因为受体阻滞剂可以改善预后。如果已经使用了受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。,ACS,2.下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物，因为这类患者常因右室功能障碍，而致左室
5、舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜应用。但如果出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用。,急性心衰或慢性心衰加重期,硝酸酯类药物改善心衰的作用机制：它通过扩张静脉，降低心室舒张末期压，降低前负荷；扩张阻力血管，降低后负荷。对于心衰患者，持续静脉滴注硝酸酯类药物，可持续稳定降低肺动脉舒张压、肺动脉平均压，降低肺动脉楔压，缓解肺淤血和肺水肿，减轻肺循环和体循环的阻力，增加心排量，从而显著改善症状。,急性心衰或慢性心衰加重期,硝酸酯类药物应用在心衰治疗中的定位：1.应用于改善血流动力学状态，缓解心衰相关症状，为首选
6、治疗措施。2.应用静脉硝酸酯类药物一旦血流动力学稳定，应转向能够改善预后的药物，如受体阻滞剂、转换酶抑制剂以及基础疾病治疗本身。3.可以辅以口服的硝酸酯类、利尿剂和洋地黄等药物治疗。,急性心衰或慢性心衰加重期,应用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精性心肌病等）、瓣膜病（以瓣膜反流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。主要用于左心衰或以左心衰为主的全心衰。,急性心衰或慢性心衰加重期,硝酸酯类药物应用于控制心衰时注意事项 1.硝酸酯与硝普钠均为控制心衰的首选药物之一，但不建议硝普钠用于冠心病所致心衰。因为硝普钠有扩张微动脉易致冠脉”窃血“现象。缺血区心
7、肌由于组织代谢的原因已经出现微动脉扩张，在后者的作用下，使非缺血区微动脉扩张，由此造成冠脉血流流向非缺血区，形成冠脉“窃血”现象，硝酸酯类在常用剂量内无此作用。,急性心衰或慢性心衰加重期,2.硝普钠其他的不良反应：有研究表明，急性心肌梗塞患者应用硝普钠后病死率上升，此外它还产生羟自由基及过氧亚硝酸根而致脂质过氧化，出现细胞水平的毒性作用，肝肾功能不全患者由于硝普钠的代谢及清除收到影响，易致氰化物蓄积。但它具有良好的扩张动脉和静脉的作用，降压作用明确，可用于高血压伴急性左心衰患者,急性心衰或慢性心衰加重期,3.对于严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度
8、主动脉瓣狭窄以及以右心衰为主的心衰发作，硝酸酯类易致低血压，应慎用。,高血压急症,高血压急症是指血压明显升高（180/120）伴靶器官损害（如高血压脑病、心肌梗死、不稳定心绞痛、肺水肿、子痫、卒中、主动脉夹层）的一组临床综合征。静脉硝酸酯类药物常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症。对于其他原因引起的高血压硝酸酯并不是首选。,高血压急症,注意事项：1.静脉硝酸酯类药物在高血压急症中起效迅速，疗效明确，但它扩张外周动脉的作用相对较弱，呈剂量依赖性，且存在个体差异，故需要监测血压，调整剂量，直至达到目标血压。对于ACS、心衰合并高血压患者较为适宜。,高血压急症,2.硝酸酯类药物可引起颅内压升高
9、，降低脑组织灌注压，不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者。总之，对于其他非ACS相关的高血压急症，应优先考虑其他降压药。,CABG围手术期和经皮冠脉造影或介入术中的应用,病因：围手术期因麻醉、气管插管、手术创伤、应激、局部炎症反应、冠脉和桥血管痉挛均可导致心肌氧供需失衡、血压升高。围手术期心肌缺血是严重的并发症之一，与围手术期心肌梗死和心律失常密切相关。,CABG围手术期和经皮冠脉造影或介入术中的应用,40%的CABG术后死亡是由于心肌缺血导致的。CABG围手术期高血压发生率为33%-61%。静脉硝酸酯类可用于控制围手术期高血压、心肌缺血。,CABG围手术期和经皮冠脉造影或介入术中的应用,
10、在经皮冠脉造影或介入术中，冠脉内注射硝酸酯类药物可迅速缓解手术中的冠脉痉挛，也可用于缓解心肌缺血以及鉴别冠脉狭窄的性质。若注射后狭窄迅速明显减轻或消失，提示由冠脉痉挛引起，若狭窄更严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致。这是因为硝酸酯类药物扩张了正常的冠脉，使原有的狭窄显得更加严重。,硝酸酯类药物的静脉剂型,硝酸酯类静脉的合理剂型一个具有以下特点：迅速起效并达到稳态；不易引起心动过速；不易引起低血压；半衰期较短，方便调节。硝酸甘油和硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特点，为合理剂型。,硝酸异山梨酯与5-单硝的区别,5-单硝口服无肝脏首过效应，口服生物利用度100%，但静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显
11、迟于同等剂量的口服制剂、静脉推注虽可以明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。连续给药24小时才能达到稳态浓度，而且半衰期长，一旦产生副作用，很难通过剂量来改善。,不同的硝酸酯静脉制剂药代动力学特点,-药物 起效时间 半衰期 脂溶性 活性代谢产物（min）(min)-硝酸甘油 即刻 3-5+无 硝酸异山梨酯 即刻 30-40+2-ISMN、5-ISMN 5-ISMN 60-90 240-300+无,硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法,硝酸酯类药物的初始应用 1.应询问以前是否应用过，有否不能耐受或不良反应等情况。2.如无禁忌症，低剂量起始逐渐滴定至症状缓解或达到
12、“血压效应”。“血压效应”是指正常血压者用药后血压较基线下降10%，高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg。应用过程中密切监测血压和心率，尤其是初次使用者，避免低血压。,各种静脉硝酸酯类药物应用剂量,硝酸甘油：起始剂量5-10ug/min，每3-5分钟以5-10ug/min的步距递增剂量，剂量上限一般不超过200ug/min。，若经导管冠脉内注射，常用剂量为200ug/次。若冠脉痉挛持续存在，可以持续静脉滴注。,各种静脉硝酸酯类药物应用剂量,2.硝酸异山梨酯：起始剂量1-2mg/hr，根据个体需要每5-15分钟以1mg/hr的步距调整剂量，上限一般不超过8-10mg/
13、hr。硝酸异山梨酯经导管冠脉内注射剂量为2mg/次。,各种静脉硝酸酯类药物应用剂量,注：对于心衰伴有高血压者，静脉硝酸酯类药物的剂量都比较大，大多数患者在上述范围内可以缓解症状，个别的需要更大剂量。紧急时，为改善血流动力学状态，可以静推硝酸异山梨酯1-2mg/次，继之持续静脉滴注。,静脉用药持续时间,静脉应用是为了迅速控制心肌缺血，稳定血流动力学状态，改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少静脉用量，过度至口服。,静脉用药持续时间,控制心肌缺血，病情稳定后12-24h逐渐停用。控制心衰，病情稳定后24-48h逐渐停用，病情反复，常需重新静脉用药，同时调整口服用药，直至病情稳定。控制血压，一旦血压达到
14、靶目标，口服药已经起效时，即可停用静脉药物，转为口服药进一步控制。,停药注意事项,静脉用药时间越长，剂量越大，停药应该逐渐减少剂量，避免出现症状反跳。一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/hr时可停用。,临床应用相关问题,1.正确处理药物疗效与耐药性的关系 任何硝酸酯类药物连续应用48-72h后，均可产生耐药，而经过一个短的停药期（24h）后，耐药迅速消失。有研究表明，硝酸甘油较硝酸异山梨酯更易产生耐药性。另有研究显示，持续静脉输注硝酸异山梨酯产生耐药性时，通过追加剂量仍可达到药物疗效。,临床应用相关问题,注：临床应用时，应该关注静脉硝酸酯类药物的有益治疗作用，而不是过度
15、担心耐药性的问题而过早停药导致病情反复。当确系病情需要较长时间应用时，可通过联合用药或/和增加硝酸酯用量等措施减少耐药，一旦病情稳定急早停用静脉。总之，病情不稳定，首先考虑药物的有益作用，可持续静脉给药；病情稳定，尽早停用静脉用药，过度至口服间歇给药（24h内至少保证6h无药期）,临床应用相关问题,2.避免过度应用及应用不足 过度应用表现在对于ACS患者心肌缺血已经控制稳定，但仍长期持续小剂量应用静脉硝酸酯类药物；对于胸闷、胸痛病因待定的患者长期应用，在不能除外ACS的初期可以使用，一旦除外ACS,应尽早停用。应用不足表现在使用初始计量后，症状尚未缓解，不积极调整剂量，盲目低剂量维持；而对于病
16、情尚未稳定的患者，因担心耐药性，过早停用或采用间断静脉用药，导致病情反复。,临床应用相关问题,3.药物的联合应用及相互作用 硝酸酯类药物与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类药物不宜与5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、他达那非、伐地那非合用，两者合用导致血压明显降低，诱发严重心血管事件。但能否与3型磷酸二酯酶抑制剂如米力农、氨力农合用，尚未有研究。,临床应用相关问题,静脉应用硝酸酯类药物与肝素的相互作用：硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时通过药物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素合用未见明显相互作用，提示硝酸甘油与肝素合用时注意调整肝素剂量。,静脉应用硝酸酯类药物的不良反应,头痛：是
17、最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，剂量较大和初始应用时易出现，减少剂量随着时间延长，大多缓解。低血压：尤其血容量不足时易出现，注意监测血压，调整剂量，当严重低血压（SBP90mmHg）时避免使用。,静脉应用硝酸酯类药物的不良反应,眼压升高：原发性闭角型青光眼未经手术治疗者应避免使用，如果不得不用，则需密切监测眼压及眼部症状，对于已经手术的闭角型青光眼或药物控制良好的开角型青光眼者，则可以使用，也需注意眼压。颅内压升高：不建议用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的颅内压高患者。,静脉应用硝酸酯类药物的不良反应,心率加快：可引起反射性心率增快，当心率110次/分时，应慎用。高铁血红蛋白水平升高：长期大剂量使用可致高铁血红蛋白水平升高。重度贫血患者慎用。,总结,硝酸酯类药物静脉应用是心血管急重症领域的重要治疗手段之一。硝酸酯类药物具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉作用以及扩张冠脉作用。临床适应症：ACS、急性心衰/慢性心衰加重期、高血压急症、CABG围手术期和/或冠脉造影及介入术中。,总结,硝酸酯类药物的静脉应用：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应。既要避免应用不足也要避免应用过度，既要考虑疗效也要考虑耐药性。不同的硝酸酯制剂存在着药代学、制剂特点、应用方法、药物相互作用、不良反应等方面的不同。规范合理的应用是关键。,
