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1、Chapter1 临床药理学绪论 主讲：张树平,第一节 概述临床药理学 clinical pharmacology 是以人体为观察对象，研究 药物与人体之间相互作用规 律的学科。,临床药理学主要任务,1.新药研究与评价 在新药研发中，对药物的有效性和安全性做出科学的评价2.上市后药物再评价3.药物不良反应检测,一、临床药理学研究内容1.药理学方面：药物效应动力学和药物代谢动力学2.临床方面：临床试验：疗效评价、不良反应和药物相互作用。,药 物,人 体,药物效应动力学,药物代谢动力学,作用、作用机理,吸收、分布、代谢、排泄,促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药，提高治疗水平推动医学与药理学
2、发展,目 标,1.药效学研究2.药动学与生物利用度研究3.毒理学研究4.临床试验5.药物相互作用研究,研究内容,1.药效学研究 药物对人体（正常人和病人）生理与生化功能的影响，临床疗效。目的：确定给药剂量和疗程2.药动学研究 研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性，测定药动学参数。生物利用度：药物吸收进入血循环的速度和程度。绝对和相对生物利用度。是评价一种制剂有效性的常用指标。目的：确定合理给药给药方法,3.毒理学研究,在研究药物疗效的同时观察药物的不良反应，详细记录受试者的各项主观、客观症状，并进行器官功能和生化检查，分析原因，提出防治措施。4.临床试验、期临床试验5.药物相互作用
3、的研究 联合用药：协同作用或拮抗作用,二、临床药理学的发展概况,起始于20世纪30年代，近30年来逐渐形成了一门独立的学科。发展较快的国家：美国、瑞典、英国、德国和日本等。1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士，1954年美国大学建立了第一个临床药理室，开设了临床药理这门课程。,1972年：在瑞典建立临床药理室、在英国建立了临床药理系，规模较大，设备优良并接纳世界各国学者进修。分别誉为“国际临床药理室”和“国际药理培训中心”20世纪60年代，震惊世界的“反应停”事件，促使人们重视新药的毒理学研究，重视加强临床药理学研究和培训临床药理学专业人员。,机构、组织和会
4、议,1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年 美国也正式成立了临床药理学会国际药理学联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理学专业组。1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议,我国临床药理学的发展简介,建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地,1、建立了临床药理研究机构,1979年7月北京举行第一届“全国临床药理专题讨论会”1980年 卫生部在
5、北京医学院成立临床药理研究所（李家泰）1984年 卫生部在北京、上海、广州等医学院校建立临床药理培训中心全国各地医学院校、综合医院和医药研究机构相继建立了临床药理研究机构,2、学术机构、专著、学术交流活动,现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：临床药理学(李家泰主编)临床药理学(徐淑云主编)1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊。自1979年以来，先后举行了13次全国性的临床药理学术会2012年10 月26-28日第十三次全国临床药理学学术会议在四川成都召开,3、建立药物临床研究基地,卫生部自1983年以来先后在全国研究力量较强、人员素质较高、技术
6、设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家食品药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，1995年成立了“药品审评中心”。药物临床试验机构必须经过国家GCP认证中心专家组进行资格认定。,第二节 新药研究与临床药理学的职能,一、新药研究新药的概念与分类中华人民共和国药品管理法 1985年7月1日实施，2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议修订，自2001年12月1日
7、起施行。药品注册管理办法规定：新药：1、在中国境内未上市销售的药品2、改变剂型、改变给药途径3、增加新的适应症或制成了新的复方制剂,药品分类,中药、化学药品和生物制品来源：1、合成新型结构的化合物2、对已知化合物结构修饰3、来源天然物质，或进行提纯、分离4、生物制药（利用生物技术和基因工程技术）,新药的研究步骤：临床前研究 临床研究,（一）临床前研究,1.药学研究：药物制备工艺路线、理化性质、质量控制标准等研究。2.药物效应动力学研究研究对象：动物（健康、模型）整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子和通道等进行药效学评价和作用机制研究。3.药物代谢动力学研究 通过研究药物在动物体内的吸收、分布、
8、代谢和排泄过程及规律，揭示新药在动物体内的动态变化规律，根据所获得的药动学参数指导临床试验，设计合理的给药方案。注意：种属差异,4.毒理学评价（GLP）在动物中进行系统的临床前毒理学研究又称安全性评价（safety evaluation)研究内容：单次给药毒性试验(啮齿类、非啮齿类)；多次给药毒性试验(啮齿类、非啮齿类)；生殖毒性试验；遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变)；致癌试验；局部毒性试验；免疫原性试验；安全性药理；毒物代谢动力学试验.,药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证,GLP认证的新药安全评中心山东省有4家1.山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）2.山东大学新药评价
9、中心（药物安全性评价实验室）3.青岛市药品检验所新药安全评价中心 4.山东绿叶药物安全评价中心,（二）临床研究,药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期,期：2030例健康志愿成年者。目的：,作初步临床药理学及人体安全性评价试验。（研究人对新药的耐受程度和药动学）为制定给药方案提供依据。,期：对象：病人不少于100例（随机双盲法对照临床试验）目的：,对新药的有效性和安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。,期：扩大多中心临床试验 3个中心以上，每个中心数据不得少于20例，总数300例以上。（随机对照原则）目的：,进一步评价新药的有效性和安全性。,期：售后调研 postmarketing sur
10、veilance 新药上市后的监测 即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应症、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验。以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解药物的疗效、适应症与不良反应情况，特殊群体药物的疗效和不良反应。指导临床合理用药。,期临床试验,扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,药物临床试验管理规范(good clinical practice，GCP)20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理
11、规范”1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference Of harmonization，ICH)，1993年WHO公布药物临床试验管理规范,1999年国家药品监督管理局组织专家进行“药物临床试验质量管理规范”(GCP）修订修定1999年5月1日发布实施。,新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点,必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已批准的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有效、各项数据可靠，并
12、正确地应用合适的统计方法。,二、临床药理学的其他职能（一）市场药物再评价,评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则。药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。,（二）药物不良反应监测,要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测，完成对一个新药的全面评价,药物不良反应监察历史发展：,20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件 沙利度胺（Th
13、alidumide）又名反应停，1953年瑞士一家名为Cibo的药厂（诺华前身之一）研制，1959年西德上市，后在西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。在怀孕1-2个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。这种婴儿上肢、下肢比正常人短，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙
14、利度胺所引起。截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了1.2万多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。,澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监测心国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。,我国1989年成立卫生部药品不良反应监测中心，试点进行药物不良反应监测，取得了丰富的经验1997年10月正式加入WHO国际药物检测中心，承担起药物安全性监察的国际义务国家食品药品监督管理局药品不良反应检测中心2000年11月提供资料：苯丙胺醇（PPA）易出现急性肾衰、心律失常等二
15、停止所使用,（三）指导临床合理用药,治疗药物监测（TDM）采用现代分析测试手段定量分析患者血液样本中药物及其代谢产物的浓度，探讨血药浓度与药物疗效、毒性之间的关系，确定药物的有效浓度范围及毒性浓度范围，根据PK公式计算治疗剂量，指导临床用药。我国从80年代开展此项工作，治疗指数低、毒性大、具有非线性动力学的药物,TDM常用的方法：（1）高效液相色谱法（HPLC）（2）气相色谱法（3）放射免疫法（4）酶免疫测定法（5）荧光偏振免疫法（6）气相色谱-质谱联用,（四）技术与咨询服务服务对象和内容1.对临床医生：介绍新药的研究进展和发展动向，研讨药物合理应用，协助医生制定给药方案、诊断不良反应和提出处
16、理措施。2.对药政管理部门：审阅新药申报资料，提出咨询意见，市场药物再评价。3.对生产和研制部门：进行新药的临床药理学研究；对新药开发提出建议。,（五）临床药理学会诊1.协助临床医生解决疑难病例的诊断和治疗.2.不良反应的诊断和处理3.共同制定新药的临床实验方案和临床资料的收集、分析和整理。4.观察药物的相互作用,（六）承担临床药理教学与培训工作,临床药理学学科的发展对新药的开发、药品管理、提高医疗质量和医药研究水平起着重要的作用，临床药理学的人才培养非常重要。我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。本科
17、、研究生的必修课或选修课 临床药理培训中心 使其掌握临床药理学的基本理论和基本方法，提高新药研究的方法，适应教学、医疗和科研需要。,第三节 临床研究方法学影响研究结果三种因素：疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。临床药理学研究必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。,一、对 照,设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效
18、治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？,1.随机平行对照试验,将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药（受试药和对照药）进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，,2.交叉对照试验,同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药物疗效应该是迅速显效；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受
19、的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加。,3.序贯对照试验,将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下，得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验。缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用。,二、随 机,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。,1.单纯随机抽样,最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化
20、方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。,2.均衡随机,又称分层随机 其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。,均衡随机顺序,主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。,三、盲法,分类：双盲和单盲1.双盲法的目的是为了排除病人及医务人员（医生和护士）主观偏因对试
21、验结果的影响。2.单盲法，仅对病人保密而不对医务人员保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。,安慰剂,定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与受试药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。,主要作用,1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰。2排除治疗过程中疾病自身变化因素。3作为阴性对照用于随机对照试验，使 新药在盲法条件下得到确切评价。4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控 测试方法的灵敏度。,安慰剂可用于以下场合,1作用较弱、慢性疾病阴性对照药。2轻度精神忧郁症，配合暗示。3有安慰剂效应的慢性
22、疼痛，间歇治疗期用药。4已证实不需用药，如坚持要求用药可以给予安慰剂。,安慰剂使用注意事项：,1.不得用于危、重、急性病人2.以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护。3.必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训。,第四节 临床试验的道德要求,确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障,1.纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件2.赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范。,人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利,正确诊断,理想疗效,合理方案,
