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1、第15章 细胞分化与胚胎发育,Main content,Cell differentiationBasic conceptionCell tortipotencyStem cellThe facors affecting cell differentiationDevelopmental cell differentiation,Section 1:cell differentiation,脊椎动物细胞分化示意图,一、Basic conception of cell differentiation,http:/upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3
2、c/Stem_cells_diagram.png,Cell differentiation:,The process of the cell from multicellular organism be able to differentiate into a specific cell type,in addtion,maitains its choice through many subsequent generations.,在个体发育中，由一种相同的细胞类型经由细胞分裂后逐渐在形态，结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程称为细胞分化。,（一）Cell differentia
3、tion results from gene differential expression,分子杂交技术检测基因及其mRNA 的表达,（二）House keeping gene and tissue specific gene,House keeping gene(管家基因)Expressed in all cells,their gene products are essential for cell metabolism.Replicated during the early S phase.,Tissue specific gene(组织特异性基因)Differential expre
4、ssed in tissues thus keep their specific morphology,structure and function.Replicated during the early S phase in the cell where the gene is expressed.Repliacted during the late S phase in the cell where the gene is not expressed.,RT-PCR of XRRA1 and a house-keeping gene G3PDH from HCT116 clones tre
5、ated with X-radiation,various cancer and normal cells,and normal tissues/organs,（二）House keeping gene and tissue specific gene,甘油醛-3-磷酸脱氢酶,（三）Combinatorial gene control creates many different cell types in Eucaryotes,（四）The single gene regulatory protein can trigger the formation of an entire organ,
6、MyoD is a protein with a key role in regulating muscle differentiation.MyoD belongs to a family of proteins known as myogenic regulatory factors(MRFs)sharing bHLH(basic helix loop helix)structures as transcription factors.,（五）cell differentiation also be employed for the protozoan to adjust the envi
7、ronment,http:/19thpsalm.org/Ch09/index_files/lifecycle.gif,The life cycle of the slime molds,黏菌繁殖过程示意,（六）Transdifferentiation,Transdifferentialtion(转分化):一种分化类型的细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称为转分化。,去分化：分化细胞失去其特有结构与功能变成为未分化细胞细胞特征过程。,再分化：未分化细胞重新特化过程。,（七）Regeneration,蝾螈肢体的切除再生,Regeneration(再生）广义再生涉及细胞，组织，器官以及个体水平。一
8、般指生物体缺失部分后重建过程。,Main content,Cell differentiationBasic conceptionCell tortipotencyStem cellThe facors affecting cell differentiationDevelopmental cell differentiation,二,cell totipotency,细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体的潜能或特性。,Plant cell totipotency,nucleus totipotency-爪蟾核移植实验,全能性细胞核（totipotent nucleus）终末分化细胞的细胞核
9、仍然具有全能性Nuclear transfer experiment证明细胞核的全能性,nucleus totipotency-哺乳动物体细胞核移植,Main content,Cell differentiationBasic conceptionCell tortipotencyStem cellThe facors affecting cell differentiationDevelopmental cell differentiation,三,Stem cell,Defining properties:1,not terminally differentiated2,divide wi
10、thout limit3,its two daughter cells with the choices to be remain stem cell or be terminal differentiated,http:/,Category of stem cell,Totipotent stem cell Pluripotent stem cell Unipotent stem cell,http:/dels-old.nas.edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells.shtml,Differential potential,Category of stem
11、 cell,Totipotent stem cell(全能干细胞)：具分化产生三个胚层中的各种类型的细胞，能发育成胚盘组织，产生子代个体。如哺乳动物全能干细胞：受精卵与卵裂早期细胞。,Category of stem cell,Tortipotent stem cell Pluripotent stem cell Unipotent stem cell,http:/dels-old.nas.edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells.shtml,Differential potential,Category of stem cell,Pluripotent st
12、em cell(多能干细胞)：在一定条件下，能分化产生3个胚层中的各种类型的细胞并形成器官的一类干细胞，如胚胎干细胞和生殖嵴干细胞。,Category of stem cell,Tortipotent stem cell Pluripotent stem cell Unipotent stem cell,http:/dels-old.nas.edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells.shtml,Differential potential,Category of stem cell,Sources difference,http:/dels-old.nas.e
13、du/bls/stemcells/types-of-stem-cells.shtml,Category of stem cell,Embryonic Stem(ES)cell:胚胎干细胞,Adult Stem(AS)cell:成体干细胞,Embryonic Stem Cell,人胚胎干细胞建系示意,人胚胎干细胞定向诱导分化,Embryonic Stem Cell,Producing stem cells from embryos and somatic cell nuclear transfer,http:/www.science.org.au/nova/079/079print.htm,so
14、matic cell nuclear transfer derived stem cell,http:/dels-old.nas.edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells.shtml,Comparison of ESC and ASC,Induced Pluripotent Stem Cell(iPS),Induced Pluripotent Stem Cell(iPS),http:/,Cell engineering,生殖性克隆治疗性克隆再生医学组织工程,Main content,Cell differentiationBasic conceptionCel
15、l tortipotencyStem cellThe facors affecting cell differentiationDevelopmental cell differentiation,四,the factors affecting cell differentiation,http:/bioinformatics.bioen.illinois.edu/img/Epigenomics.png,（一）Cytoplasm nonhomogeneity from the fertilized egg for cell differentiation,隐蔽mRNA决定子（determine
16、nt）,果蝇卵在受精后2小时内只进行核分裂,胞质不分裂，形成合胞体胚胎。随后核向卵边缘迁移，细胞的分化命运决定于核迁入不同的细胞质区域。迁入卵后端生殖质（germplasm）中的最终分化为生殖细胞。证明了果蝇卵细胞后端存在决定生殖细胞分化的细胞质成分即生殖质就是 种质细胞的决定子,Figure 22-28a Molecular Biology of the Cell(Garland Science 2008),（二）extracellular signals for cell differentiation,近端组织的相互作用（promixate tissue interaction）主要通过
17、细胞旁分泌产生信号分子来实现,胚胎诱导（embryonic induction）,（三）cell-cell interaction and position effect,位置效应（position effect）细胞所处的位置不同对细胞分化命运的影响,位置信息（sonic hedgehog信号）在翅膀发育中的作用,Cell determination:一个细胞接受了指令，在发育中这一细胞及其子代细胞将区别于其他细胞而分化成某种特定细胞类型。,（四）cell memory and determination,果蝇幼虫成虫盘：一些未分化的细胞群，在幼虫变态过程中，不同的成 虫盘发育为成虫不同的器
18、官。,（四）cell memory and determination,果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验,成虫盘移植实验,（四）cell memory and determination,（四）cell memory and determination,细胞记忆正反馈途径（positive feedback loop），即细胞接受信号刺激后，激活转录调节因子，该因子不仅诱导自身基因表达，还诱导其他组织特异性基因的表达染色体结构变化（DNA 与蛋白质 相互作用及其修饰）信息传到子代细胞,（五）environment for sex determination,环境因素对细胞分化可产生影响，并进而
19、影响到生物个体发育通过细胞自身的遗传机构发挥作用,Animal Reproduction Science,1998,53:7786,Fig.1.Temperature-dependent sex determination in the American alligator(Alligator mississippiensis),the red-eared slider turtle(Trachemys scripta elegans),and the alligator snapping turtle(Macroclemys temminckii).,（六）chromatin change
20、and gene rearrangement,http:/arthritis-,细胞分化过程中，胞内染色体会部分丢失，如红细胞以及马蛔虫卵裂。基因重排是细胞分化一种特殊方式，在B淋巴细胞中，其DNA经历断裂丢失与重排进而利用有限基因资源表达极丰富抗体。,Main content,Cell differentiationBasic conceptionCell tortipotencyStem cellThe facors affecting cell differentiationDevelopmental cell differentiation,Section 2：Developmenta
21、l cell differention,一、Germ cell differentiation,BBA-Gene Regulatory Mechanisms,2012,1819(6):616630,Germ cell differentiation in mice,性细胞从体细胞中分化出来，被认为是后生动物起源的重要标志。高度分化的精子卵子一旦结合，所有既有分化标记会消失，成为新生命起点。,性腺是一个极为特殊的器官大多数器官的发育进程，其细胞分化都仅有一个方向性腺的分化却具有两个截然不同的方向睾丸或卵巢性腺原基中每个细胞都具备这两种分化潜能，要么分化为睾丸细胞，要么分化为卵巢细胞,http:/
22、www.devbio.biology.gatech.edu/wp-content/uploads/2011/01/UROGEN.bmp,性别分化实际上是性腺细胞的分化,哺乳动物Y染色体携带男性性别决定的关键基因：睾丸决定因子,-只有一条X染色体没有Y染色体的人发育成女性-具有多个X染色体，同时具有Y染色体的个体发育成男性-在XX-XY嵌合体的性腺发育中，首先分化的是睾丸支持细胞，该细胞核型是 XY。,http:/www.devbio.biology.gatech.edu/?page_id=55,An XX sex-reversed mouse(33.13)with SRY gene is ph
23、enotypically male,-这个基因它被发现于XY男性和极少的XX男性。-通过分析XX男性和XY女性的DNA,睾丸决定基因被进一步缩小到Y染色体短臂上一个35kb碱基对的区域。-Sry基因在XY小鼠性腺体细胞刚分化为sertoli cell之前的体细胞中表达,随后消失。转基因(SRY)小鼠实验：-将Sry基因14kb区域取下，显微注射到刚受精的小鼠合子原核中(XX型)。注射过含有Sry序列的小鼠胚胎发育出睾丸、雄性的附属器官和阴茎。-但无法形成具功能的精子。,睾丸决定因子：SRY:sex-determining region of the Y chromosome,SRY 编码一个转
24、录因子，通过调节下游基因的表达，引起前体细胞向睾丸支持细胞分化。在这个区域中发现一个男性特异的DNA序列，编码223氨基酸的肽.这个肽含有一个HMG(high mobility group)box的DNA结合域，它可诱导与它结合的DNA区域发生弯曲。,Figure 17.5 Developmental Biology(Sinauer Associates,Inc.2010),SRY:sex-determining region of the Y chromosome,原生殖细胞迁移,性腺是生殖细胞发育场所。原生殖细胞（PGC）形成于胚胎发育早期，（人类第四周，小鼠受精后第7天），来自胚外中胚层
25、的细胞首先聚集在尿囊和后肠的交界处，然后沿卵黄囊的尾部进入后肠向背部迁移，PGC在迁移过程中快速分裂。,SRY与性腺细胞分化,人类胚胎发育中，原生殖细胞到达生殖嵴在第六周，直到第七周，男女两性生殖嵴及其相关附属结构未有任何差别。SRY于胚胎发育第41天表达，与原生殖细胞细胞到达生殖嵴一致。,Sox9：脊椎动物核心雄性决定因子*常染色体上的睾丸决定基因，含HMG box的转录因子。*Sry在胚胎中，可能仅有几小时活性，但它的主要作用可能是激活Sox9.*人(XX)有额外拷贝的SOX9基因发育为雄性，即使没有SRY基因存在。*在小鼠中SOX9基因仅表达于雄性生殖嵴中。同时，它与Sry都表达于同样的
26、生殖嵴细胞中，但其表达时间稍晚。*敲除Sox9基因在XY小鼠性腺中的表达，发生性逆转。*Sox9转基因XX小鼠-形成精巢，缺乏精子。,SRY启动Sox9表达，开启保守精巢形成途径,Figure 14.7 Developmental Biology(Sinauer Associates,Inc.2010),Sox9：脊椎动物核心雄性决定因子-Sox9基因在所有脊椎动物中表达。Sry基因似乎仅存在于哺乳动物中。Sox9才是脊椎动物中核心的雄性决定因子。-在哺乳动物中，Sry激活Sox9;-但在鸟类、两栖类、鱼类，它似乎由Dmrt1的激活。-Sox9在sertoli前体细胞中的表达可受Sry和Sf1
27、的共同调节。,SRY启动Sox9表达，开启保守精巢形成途径,Figure 17.8 Developmental Biology(Sinauer Associates,Inc.2010),-结合自己的启动子，维持其表达。-阻止-catenin诱导卵巢形成-结合许多精巢形成必须的基因上游调控元件，调节其表达。-结合AMH(anti-mullerian duct hormone)的启动子区，调节其表达-Sox9激活Fgf9的表达；而Fgf9又可维持 Sox9的转录，建立正反馈环路，驱动性腺发育。,Sox9：保守的精巢形成途径的决定因子,Figure 17.5 Developmental Biolog
28、y(Sinauer Associates,Inc.2010),FGF9：*FGF9敲除小鼠，突变体均为雌性。*Sox9可激活FGF9表达。FGF功能：-可引起sertoli cell的前体细胞增殖、分化。-激活邻近中肾(mesonephros)的内皮细胞(endothelial cell)迁入XY性腺。这些细胞构成精巢的主要动脉并诱导sertoli cell前体形成睾丸索。,Sox 9 持续表达依赖胞外信号分子FGF9,Wnt4在卵巢发育中起重要作用,*Wnt在发育过程中的各个阶段都发挥着重要作用，在性别决定之前，Wnt4在两性的生殖嵴中都有表达；*在性别决定发生时（小鼠12.5天），Wnt4
29、的表达仅限于XX个体，在雄性生殖嵴中的表达大大下降。*在缺失Wnt4的转基因小鼠中，卵巢不能正常形成。,(C.Logan and R.Nusse,2004),经典Wnt信号通路,性腺细胞分化中的信号途径,Wnt4 与FGF9 有颉颃作用，是卵巢形成必需的。,其他脊椎动物的性别决定,Nature Reviews Genetics 13,163-174(March 2012),哺乳动物中，Dmrt1位于常染色体上。在小鼠中，Dmrt1对性别不起决定作用；但可影响到Sertoli cell分化和Germ cell存活。在Medaka fish中(Matsuda et al,2002)，Y染色体上的D
30、mrt1表达于发育精巢的体细胞中，对精巢发育极为重要。可能会激活Sox9基因。在家鸡中，Z染色体上的Dmrt1是雄性决定基因。,Diverse roles of DMRT1 orthologues in vertebrate sex determination,二、早期胚胎发育过程中的细胞分化,for their discoveries concerning the genetic control of early embryonic development,三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化,无论是母体mRNA的作用还是细胞间相互作用，其结果是启动特定基因表达卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因产物沿胚前后轴形成浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达母体基因 裂隙基因 成对规则基因体节极性基因同源异形基因,本章小结,细胞分化具个性任何一种细胞的分化、任何组织的形成以及每个器官的构建，都是一系列复杂信号联合作用的结果，都有其本身的特性特定的局部环境、特定的一组诱导者和特定的信号途径细胞分化具共性在任何胚胎，尤其是脊椎动物胚胎细胞的分化过程中，都可以见到FGF、Wnt、TGF、RA和Shh等信号途径，它们按照极其相似的方式调控发育过程,FGF信号途径 Wnt信号途径 BMP信号途径 RA信号途径 Shh信号途径,Thank you!,
