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1、贝尼地平用于高血压治疗的主要药理学特征,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。批准号：NP/可力洛/006/02/14/14-02/14/15,1,h,贝尼地平用于高血压治疗的主要药理学特征本幻灯片仅供医学专业,2013-2014年欧美高血压指南相继发布,2,h,2013-2014年欧美高血压指南相继发布2h,钙通道阻滞剂（CCB）：中外指南推荐初始和联合治疗的主要药物之一,1.JAMA.2013 Dec 18.E1-E14 2.Go AS,et al.Hypertension.2013 Nov 15Weber 3.MA,et al.J Hypertens.2014;32:3-15.4.T
2、aylor J.Eur Heart J.2013;34(28):2108-2109.5.中国高血压防治指南2010,3,h,钙通道阻滞剂（CCB）：中外指南推荐初始和联合治疗的主要药,CCB作为基础降压药，优先适应症从原来老年单纯性收缩期高血压、心绞痛、颈动脉粥样硬化、妊娠妇女继续扩大了三种适应症人群，即左室肥厚、无症状动脉粥样硬化和黑人高血压1-2。美国最新指南JNC 83、ACC/AHA/CDC4、ASH/ISH5均推荐CCB为高血压合并糖尿病的合并用药之一。,最新指南扩展了CCB在高血压患者合并多种疾病时的推荐,1.Taylor J.Eur Heart J.2013;34(28):210
3、8-9.2.中国高血压防治指南2010.3.JAMA.2013;Dec 18.E1-E14.4.Go AS,et al.Hypertension.2013;Nov 15Weber.5.MA,et al.J Hypertens.2014;32:3-15.,2013ESC/ESH高血压指南1,2010中国高血压指南2,4,h,CCB作为基础降压药，优先适应症从原来老年单纯性收缩期高血压,二氢吡啶类CCB：主要通过降低外周血管阻力发挥降压作用,心肌收缩力,心率,血管舒张,外周阻力,心排出量,血压,增加减少无影响,硫氮卓酮类,苯烷胺类,二氢吡啶类（DHP）,杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2005,5
4、,h,二氢吡啶类CCB：主要通过降低外周血管阻力发挥降压作用心肌,二氢吡啶类CCB的降压特点,张维忠.高血压杂志.2005;13(4):196-197.,疗效,降压疗效相对较强剂量与疗效呈正相关疗效的个体差异性较小与其他类型降压药物联合，疗效明显增强,治疗禁忌症较少对血脂、血糖等代谢无明显影响,长期血压控制效应和患者服药依从性较好,安全性,依从性,6,h,二氢吡啶类CCB的降压特点张维忠.高血压杂志.2005;13,传统二氢吡啶类CCB的局限性及贝尼地平研发背景,1.张维忠.高血压杂志.2005;13(4):196-197.2.Ge W.et al.Hypertension.2009;53(4
5、):592-594.,7,h,传统二氢吡啶类CCB的局限性及贝尼地平研发背景1.张维忠.高,贝尼地平,化学结构式,分子量：542.02,规格：4 mg，8 mg适应症：原发性高血压，心绞痛,贝尼地平是二氢吡啶（DHP）类钙通道阻滞剂1981年由日本研发，1991年在日本上市，2004年在中国获批高血压适应症，2008年获批心绞痛适应症。,贝尼地平中国说明书,8,h,贝尼地平化学结构式分子量：542.02规格：4 mg，8 m,贝尼地平的药代动力学,贝尼地平中国说明书,吸收,口服后很快被吸收，12 h达血药峰浓度血浆半衰期约12 h临床用药剂量范围内（最高8 mg）随着剂量增加药物暴露量增加进食
6、后给药，血药浓度及生物利用度上升,贝尼地平8 mg与血浆蛋白结合率为75%（1 h）,主要通过肝脏CYP3A4代谢,分布,代谢,贝尼地平8 mg给药48 h内尿中排泄量35%，粪排泄约为36%，给药后120 h内尿中排泄为36%，粪排泄约为59%。,排泄,9,h,贝尼地平的药代动力学贝尼地平中国说明书吸收口服后很快被吸收，,贝尼地平的主要药理学特性,膜介导 持续、平稳降压作用,强效降压肾脏保护降低尿蛋白、延缓肾功能不全进展不良反应（尤其水肿）发生率低心率影响小,1,2,L/T/N三通道阻滞,10,h,贝尼地平的主要药理学特性膜介导 持续、平稳降压作用强效降,贝尼地平：持续降压，不依赖血浆药物浓
7、度,血浆浓度（Ng/ml）,平均血压（mmHg）,服用贝尼地平8 mg以后，2小时血浆药物浓度达到最高，7小时血浆药物浓度几乎检测不到。但是，降压作用却持续24小时。贝尼地平的持续降压作用与血浆药物浓度变化不相关。,Noda H,et al.Jpn Pharmacol Ther.1990:18:S703-711.,4,3,2,1,0,-10,-20,1,2,4,7,24,检测不到,原发性高血压患者6例，单次给予贝尼地平8 mg,11,h,贝尼地平：持续降压，不依赖血浆药物浓度血浆浓度（Ng/ml）,贝尼地平的独特作用方式：膜介导,血流中的药物分子经血管平滑肌细胞摄取后，在膜内移动并与钙通道结合
8、。,传统型钙通道阻滞剂,几小时后,传统型钙通道阻滞剂,贝尼地平,贝尼地平,贝尼地平的独特作用方式：膜介导血流中的药物分子经血管平滑肌细,膜介导可能与贝尼地平亲脂性高、膜亲和力高相关,Log PHPLC：亲脂性指数(膜亲和力),Masumoto K,et al.Yakugaku Zasshi.1995;115:213-220.,硝苯地平,尼群地平,非洛地平,氨氯地平,贝尼地平,Log PHPLC,用高效液相色谱法（HPLC）来测定各个药物的分配系数分配系数越大，药物脂溶性越高,膜介导可能与贝尼地平亲脂性高、膜亲和力高相关Log PHPL,T/P比（%）,SI指数,T/P比超过FDA推荐的50%以
9、上，说明降压效果持续性好，适合1日1次用药。,SI指数越高，说明血压波动性越小，降压越平稳。,贝尼地平：高T/P比值和平滑指数（SI）,Nakajima O,et al.Arzneimittelforschung.2000;50(7):620-625.,14,h,SBPDBPMBP82 2864 2677 19,动态血压监测结果证实：贝尼地平每日一次给药，24小时持续平稳降压,汪芳等.高血压杂志;2004;12(4):303-306.,原发性高血压患者20例，给予贝尼地平（48 mg qd），连续服用8周 78周期间进行24小时动态血压(ABPM)监测,0周,78周,1701601501401
10、30120110100,8 16 24 8,时间/(h),收缩压,SBP/(mmHg),动态血压监测结果证实：贝尼地平每日一次给药，24小时持续平,有高血压的透析患者 10例，交叉法服用贝尼地平（4 mg/d）或硝苯地平控释片（20-40 mg/d）4周在各自服药的最后一天测定24小时血压，并且测定透析前后血药浓度,Kojima M,et al.Nephron Clin Pract.2004;97:c49-53.,与硝苯地平控释片相比，贝尼地平对透析患者的血压控制更平稳,200,175,150,125,100,75,50,25,0,（mmHg）,血压,9:00,13:00,17:00,21:0
11、0,1:00,5:00,9:00,服用硝苯地平控释片,服用贝尼地平,透 析,24小时血压监测,16,h,有高血压的透析患者 10例，交叉法服用贝尼地平（4 mg/d,贝尼地平的主要药理学特性,膜介导 持续、平稳降压作用,强效降压肾脏保护降低尿蛋白、延缓肾功能不全进展不良反应（尤其水肿）发生率低心率影响小,2,1,L/T/N三通道阻滞,17,h,贝尼地平的主要药理学特性膜介导 持续、平稳降压作用强效降,目前明确与心血管效应相关的三亚型钙通道及作用,已知电压依赖性钙通道分L、N、P、Q、R、T共6型，分布于不同细胞。临床常用的钙通道阻滞剂主要仅作用于L型。,血管平滑肌（大血管、肾入球小动脉等）心肌
12、、房室结,外周血管扩张，血压降低抑制冠脉痉挛,L-型,血管平滑肌（微血管、冠状动脉、肾出球小动脉等）窦房结,扩张肾小球出球小动脉控制心率,神经细胞为主肾脏,抑制交感神经激活，控制心率扩张肾小球出球小动脉,T-型,N-型,组织分布,阻滞效果,目前明确与心血管效应相关的三亚型钙通道及作用已知电压依赖性钙,贝尼地平：三亚型钙通道阻滞,贝尼地平,硝苯地平,非洛地平,不同钙通道阻滞剂对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L、T、N型钙通道的阻滞作用,荒川规矩男.高血压杂志.2005;13:67-72.,阻滞率（%）,19,h,贝尼地平：三亚型钙通道阻滞贝尼地平硝苯地平非洛地平不同钙通道,三亚型钙通道阻滞临床效应 1
13、：血压更易控制,Ge W.et al.Hypertension.2009,53(4):592-594.,相较于传统L钙通道阻滞剂，同时阻滞L/T通道更容易使血压达标。近期一项临床研究发现，氨氯地平转换为贝尼地平后，超过80%的高血压患者血压显著下降或达到更优血压控制。,三亚型钙通道阻滞临床效应 1：血压更易控制Ge W.et a,P0.001,Ohishi M,et al.Hypertens Res,2007;30(9):797-806.,ABC研究：氨氯地平转换为贝尼地平后，血压显著下降,纳入40例已用氨氯地平5 mg/d治疗3个月以上未达满意效果的原发性高血压患者，接受贝尼地平8 mg/d
14、治疗2个月。,BP（mmHg）,P0.001,P0.001,P0.001,21,h,P0.001Ohishi M,et al.Hypert,贝尼地平治疗，使绝大多数老年轻中度高血压患者达标,一项多中心、前瞻性临床研究入组164例年龄60岁的中国轻中度高血压患者，其中144例单用贝尼地平8 mg qd，共治疗12周。血压140/90 mmHg为达标。,BP(mmHg),-20.79,P0.01,-10.48,P0.01,Wang HY,et al.Arzneimittelforschung.2008;58(10):505-509.,血压达标率,血压下降幅度,22,h,贝尼地平治疗，一项多中心、前
15、瞻性临床研究BP(mmHg)达标,三亚型钙通道阻滞临床效应 2：肾脏保护作用,林晃一，et al.循环器内科.2013;73:678-683.,贝尼地平同时阻滞L/N/T钙通道，可均衡扩张血管。,N-型L-型N-型T-型T-型神经末梢神经末梢肾小球出球小动,2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）慢性肾病（CKD）患者血压管理指南,Kidney International Supplements(2012)2,v,推荐T型钙通道抑制可以减轻肾小球内压，改善尿蛋白排泄。,“不同CCB差别很大。CKD患者使用CCB进行降压治疗时，需要考虑到CCB的异质性、患者的并发症以及用药情况。”,“对肾
16、小球出、入球小动脉的扩张程度是CCB异质性的主要体现之一，即：T通道阻滞与L通道阻滞效应的比较。”,2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）Kidney,贝尼地平同时扩张入球及出球小动脉,管路直径,管路直径,管路直径,硝苯地平,入球小动脉,入球小动脉,入球小动脉,出球小动脉,出球小动脉,出球小动脉,贝尼地平,氨氯地平,100500,-9-8-7-6,-8-7-6,-9-8-7-6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100500,100500,Yao K,et al.J Pharmacol Sci.2006,100:243-261.,一项在肾盂积水的大鼠中进行的研究，通过电荷耦合装置相机
17、评估观察三种CCB对离体肾脏微循环的作用 利用血管紧张素的作用使肾小球入球和出球小动脉收缩，之后给予贝尼地平、氨氯地平或硝苯地平 观察三者使小动脉的舒张情况，以确定不同CCB对肾血管的作用以及肾脏损伤后CCB的治疗作用,25,h,贝尼地平同时扩张入球及出球小动脉管管管硝苯地平入球小动脉入球,同等程度降压，贝尼地平较氨氯地平更有效降低尿蛋白,Abe M,et al.Hypertens Res.2009;32:270-275.,比较最大剂量ARB（替米沙坦或奥美沙坦）联合贝尼地平（n=24）416 mg/d或氨氯地平（n=23）2.510 mg/d治疗6个月，对高血压合并3-5期CKD患者降蛋白尿
18、作用,同等程度降压，Abe M,et al.Hypertens,ABC研究：同等程度降压，贝尼地平较氨氯地平更有效降低尿蛋白,Ohishi M,et al.Hypertens Res,2007;30(9):797-806.,58例氨氯地平5 mg/d治疗3个月以上未达满意效果的伴肾脏损害的原发性高血压患者，观察转为贝尼地平8 mg/d治疗2个月后的血压及蛋白尿变化,180,160,140,120,100,80,60,（mmHg）,血压,N.S.,N.S.,氨氯地平,贝尼地平,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,（g/gCr）,（n=12）,尿蛋白排泄量,P=0.0118,氨氯地
19、平,贝尼地平,高UPE（UPE0.3 g/g.Cr）患者UPE显著下降，且独立于血压变化,ABC研究：Ohishi M,et al.Hyperte,一项回顾性、“真实世界”、对照观察纳入286例CCB+ARB联合降压的门诊患者，观察4年肾脏终点事件：Scr为基线水平的2倍,对比联合氨氯地平和硝苯地平，联合贝尼地平的肾脏终点发生率更低,Yamada H,et al.Arzneimittelforschung.2010;60:64-70.,(年),60.0,40.0,20.0,0.0,0,1,2,3,4,80.0,贝尼地平联合组,贝尼地平联合组 vs 硝苯地平联合组,贝尼地平联合组 vs 氨氯地平
20、联合组,*,*P0.0,*P0.0,肾脏终点事件累计发生率（%）,氨氯地平联合组,硝苯地平联合组,*,一项回顾性、“真实世界”、对照观察对比联合氨氯地平和硝苯地平,三亚型钙通道阻滞临床效应 3：不良反应发生率低,1.可力洛说明书 2.波依定说明书 3.拜新同说明书 4.络活喜说明书,三亚型钙通道阻滞临床效应 3：不良反应发生率低不良反应发生率,CCB水肿发生机制,Franz H,et al.AJH.2002;15(11):1019-1020.,大多数CCB类药物以扩张小动脉为主，导致毛细血管内压增加、液体渗漏，引起水肿发生。,CCB水肿发生机制Franz H,et al.AJH.2,Franz
21、 H,et al.AJH.2002;15(11):1019-1020.,贝尼地平：同时扩张小动脉和小静脉，水肿发生率低,Franz H,et al.AJH.2002;15(1,比较不同降压药物对清醒的自发性高血压大鼠心率的影响,三亚型钙通道阻滞临床效应4：心率影响小,Yao K,et al.J Pharmacol Sci.2006.100:243-261.,同等降压程度，贝尼地平对自发性高血压大鼠心率影响较硝苯地平、氨氯地平、西尼地平更小。作者指出：可能与贝尼地平同时阻断了N型和T型钙通道相关。,0,-50,-100,-150,-200,-250,600,500,300,100,50,400,
22、200,贝尼地平2mg/kg,硝苯地平5mg/kg,西尼地平6mg/kg,氨氯地平3mg/kg,贝尼地平2mg/kg,硝苯地平5mg/kg,西尼地平6mg/kg,氨氯地平3mg/kg,sBP(AUC 0-10hr,mmHghr),HR(AUC 0-10hr,minhr),*,*,#,柱图表示6个实验动物的均值SEM。*P0.05，*P0.01，#P0.001，均与贝尼地平相比。,比较不同降压药物对清醒的自发性高血压大鼠心率的影响三亚型钙,贝尼地平相比硝苯地平缓释片：心率影响更小,纳入8例原发性高血压患者，SBP160 mmHg或DBP95 mmHg，贝尼地平（4 mg qd）和硝苯地平缓释片（
23、20 mg bid）治疗8周,Nakamura Y,et al.Geriat Med.2002.40:971-977.,2种药物治疗时，患者的收缩压和舒张压基本相似，基线心率基本相似。贝尼地平治疗后，24小时动态心电图记录的平均心率显著低于硝苯地平缓释片。,33,h,贝尼地平相比硝苯地平缓释片：心率影响更小纳入8例原发性高血,贝尼地平相比硝苯地平缓释片：患者交感神经系统活性较低,P=0.53,P=0.11,Nakamura Y,et al.Geriat Med.2002.40(7):971-977.,注：平均NN、SDAN以及SDNN均为心率变异性参数,P=0.016,P=0.008,P=0.
24、008,进一步用心率变异性分析和激素评估原发性高血压患者的每日交感神经系统活性,注：去甲肾上腺素及醛固酮可反映交感神经系统活性,与硝苯地平缓释片相比，接受贝尼地平治疗的患者的：心率变异性较高，提示交感神经系统活性较低 去甲肾上腺素水平数值较低,34,h,贝尼地平相比硝苯地平缓释片：患者交感神经系统活性较低P=0,神经细胞为主,贝尼地平的三亚型钙通道阻滞,Ge W.et al.Hypertension.2009,53(4):592-594.,有效降压，保护肾脏，减少水肿，控制心率L亚型钙通道阻滞T亚型,小结,基于循证医学证据，中外高血压指南肯定了钙通道阻滞剂的地位。贝尼地平是三亚型钙通道（L/N/T）阻滞剂，具有独特的膜介导特性：,L/T/N三通道阻滞,强效降压肾脏保护 降低尿蛋白、延缓肾功能不全进展不良反应（尤其水肿）发生率较低对心率影响较小,膜介导 持续、平稳降压,36,h,小结基于循证医学证据，中外高血压指南肯定了钙通道阻滞剂的地位,Thank you,37,h,Thank you37h,贝尼地平与其他药物潜在相互作用的研究,贝尼地平中国说明书,贝尼地平与其他药物潜在相互作用的研究 联合用药潜在的临床影响,
