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1、稳固循环 关注预后1激动剂甲氧明参与循环管理的临床价值,纲要,1激动剂+适量容量临床获益研究进展,1激动剂药理作用及临床证据,循环管理三要素,导致低血压各种因素,感染性休克失血性休克高危患者：严重创伤、心衰、大手术及器官移植术各种原因引起的循环功能失代偿持续使用镇静药,低血压增加肾损伤、心肌损伤及死亡率风险,术后血压 20min或术中血压 10min 可导致急性肾功能损伤133330例非心脏手术中，低血压持续时间与心肌损伤、急性肾损伤和死亡率风险快速增加正相关，当低血压发生超过20min，风险分别高达82%、51%及79%2术中收缩压80mmHg持续时间每增加1min，患者术后一年死亡率风险则
2、增高3.6%3,1.Anesthesiology 2015;123:515-23.2.Anesth Analg 2005;100:410.3.Anesthesiology.2013 Sep;119(3):507-15.,循环功能调控需要适当容量治疗,容量反应性和液体复苏的6个指导原则Fluid Responsiveness and the Six Guiding Principles of Fluid Resuscitation,Crit Care Med 2016,血流动力学对于补液试验的反应轻微而短暂快速输液经常用于低血压的患者，但，一致认同的是血流动力学对于补液试验的反应轻微而短暂 有容
3、量反应性并不代表需要快速输液大多数健康人群都存在容量反应性，且心功能在Frank-Starling的上升支；他们容量储备良好，并不需要扩容以达到心功能最大化的平台支只有血流动力学获益大于累积的液体正平衡带来的风险，患者才应继续快速输液。容量反应性消失时，患者不应再重复进行快速输液,2016,液体正平衡对外科危重病人预后的影响：一项前瞻性临床观察研究Impactofpositive fluid balance on critically ill surgical patients:a prospective observational study,J Crit Care.2014Dec;29(6
4、):936-41,目的：观察液体平衡状态对外科术后急重症病人预后的影响 方法：对06/2012至 01/2013期间收住144例外科术后入住ICU病人液体平衡状态及病人预后进行观察病人分为液体正平衡组（FB+）与液体负平衡组(FB-)组观察术后两组病人死亡率、并发症以及ICU停留时间和机械通气持续时间结论：外科术后危重病人治疗过程中，对病人保持液体正平衡状态可使病死率风险增加70%,2014,围术期医源性高血容量导致术后脏器功能损害,高血容量增加心房利钠肽释放以及血管内皮细胞被膜脱落,Critical Care 2014；18:538,血管内皮细胞被膜在液体管理中的作用：物小作用大,结论：在外
5、科手术期间保护血管内皮细胞被膜结构的完整性可减少外科带来的损伤并可避免血管内高容量,Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology 28(2014)227-234,血管内容量负平衡更获益,1.Roman Dudaryk.Current controversies in perioperative fluid management.Presented at the ASA Annual Meeting,New Orleans LA,Oct 11-15,2014.2.Chappell et al.Critical Care 2014;18:538.,
6、临床意义：围术期维持血管内容量的负平衡比正平衡更有益内皮细胞被膜保护2,血管内皮的多糖-蛋白质复合物维持血管的完整性调控微循环的渗透性凝血和炎症方面也有重要作用容量过多或缺氧、局部低灌注破坏复合物，导致血管内皮通透性增加造成大分子颗粒向组织间隙渗透加重组织缺氧和酸中毒,高危患者的容量管理,高危患者容量是基础，但需要防止液体过负荷造成危害在大失血背景下，循环通常是被高度抑制的，只有小部分能得以分配。仅仅只需要小体积的容量就能让血液动力学高于Starling曲线以及改善心输出量1对于创伤性患者，确保冠状动脉灌注压的重点维持是最核心的1；在许多心脏停跳的病例中，冠脉血流灌注不足是主要的病因学因素2回
7、顾性TBI（创伤性脑损伤）患者数据显示，平均动脉压的减少与死亡率相关1。近期由大脑创伤性基金会发布的指南提倡维持收缩压在110mmHg之上（3级证据）3TBI合并出血行过度的侵入性液体复苏对于脑灌注是有害的。更高晶体输注维持血压会导致液体外渗、损伤微循环系统、脑水肿以及增高的颅内压4欧洲以及NICE指南推荐，对于TBI合并严重活动性出血的患者：如是显著性出血性休克，进行持续性限制性容量复苏；外伤性脑损伤显著的，用较少限制性容量复苏以维持脑灌注压5-8,1、Anaesthesia 2017;72:144855 2、Resuscitation,23(1992)71-76 3、Neurosurger
8、y 2017;80:6154、Journal of Surgical Research 2015;195:28493 5、Critical Care 2016;12:100 6、British Medical Journal 2016;22:3537、Biomedical Research International 2015;2015:3543678、Injury 2015;46:49,关于羟乙基淀粉在ICU的争议,欧洲药品管理局的意见2013.10.11颁布意见，HES不能再用于脓毒症、烧伤和重症患者，可用于因急性失血导致低血容量，但不超过24 h，同时监测肾脏功能美国食品药品管理局的意见
9、2013.10.29,修订万汶的禁忌证：(1)不能用于脓毒症患者，因可增加死亡和肾替代治疗的风险；。（9）。加拿大卫生局的意见HES不宜应用于容量过荷，特别是肺水肿或充血性心力衰竭患者。澳大利亚健康与药品管理局的意见强调使用HES需要注意：在其他治疗措施无效后才应该将其用于ICU患者日本药品食品管理局的意见对于包括严重脓毒症重症患者，HES可能会引起肾功能损害，需要监测肾功能至少90d,中华麻醉学杂志2014，4（3）：257-260,开放性补液理念曾长期占据主导地位，近年来随着加速康复外科理念的发展，更多提倡限制性补液方案两者的差异主要在于是否需要补充应激状态下渗入第三间隙液体量研究发现，病
10、人限制性液体治疗可明显缩短住院时间和胃肠功能恢复时间，降低术后并发症的发生率,2015,低灌注的发生及治疗,血管内容物充满血管空间,血管内容物未变化:血管空间增加,血管舒张作用导致低灌注,治疗方法,A容量B血管收缩药,研究中，患者有容量反应，但容量并非最佳治疗血管收缩药联合容量更优,*GDFT达标后，术中维持液体量：12ml/kg/hr,1激动剂+容量/目标导向液体=更优循环管理,事实上无论是哪种类型的患者和手术，1激动剂联合适当的容量管理（GDFT），均可在避免过度补液造成的危害同时，很好地维持组织器官灌注并改善预后,1激动剂联合GDFT，更易达到限制性液体管理目标，改善患者的术后转归,1肾
11、上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识 2017版,1激动剂+适量容量研究进展,循环管理：1激动剂+适量容量，降低并发症，改善预后,Anesthesiology 2014;120:365-77.,缩血管药+限制性容量管理：减少了术后并发症（52%vs.73%)院内并发症发生率显著减少，90天严重的并发症减少50%，住院时间显著减少2天（13%vs.25%)术后体重0增长（P0.05）红细胞输血率在整个住院期间均减少（8%vs.33%;33%vs.60%),Seminars and Original Investigations 33(2015)66.e2166.e24,循环管理：1激动剂+适量容
12、量，改善围期临床状况,循环管理：1激动剂+适量容量，不影响器官及微循环血流,使用1激动剂后，低血压逆转，平均动脉压上升至75mmHg 但肝脏和肾脏血流不变1激动剂联合限制容量组和对照组的空肠微循环血流为96 41%vs.9318%，结肠微循环血流为9819 vs.9728 无显著差异肠组织氧分压1激动剂联合限制容量组与对照组分别为：空肠4513 vs.435 mmHg；结肠5010 vs.458 mmHg 无显著差异,Anesthesiology 2011;114:55764,1激动剂药理作用及临床推荐,1受体在动静脉均有分布，激动1受体可引起动、静脉血管平滑肌收缩；甲氧明是1受体选择性最高的
13、药物；,Pharmacology and physiology for anesthesia:foundations and clinical application；ISBN 978-1-4377-1679-5,1受体激动剂通过收缩动、静脉血管平滑肌，升高血压、使血流重新分布；研究显示，1受体激动剂能够增加前负荷，对健康受试者心输出量无影响，但血压升高后压力感受器反射性引起心率减慢；心室功能受损的患者，后负荷增加会造成心肌功能恶化给予1受体激动剂可以改善心肌血流和氧供是通过心率降低可以延长心室舒张充盈时间；主动脉血压升高可以增加舒张期冠脉血管流量。,Pharmacology and phys
14、iology for anesthesia:foundations and clinical application；ISBN 978-1-4377-1679-5,1受体激动剂药理学特点,J Mol Cell Cardiol.2011 Oct;51(4):518-28,总结了1在动物和人类心脏主细胞中的表达和功能对抗应激性肥大（调控心肌细胞）抵抗细胞凋亡有益的营养作用改善前后负荷作用正性收缩力,1激动剂对心脏有调节适应和保护作用,心室肥厚的舒张性心衰减慢心率（心率过快加重心肌缺血）、维持较高的血压（保证收缩压120mmHg）、适当前负荷（心腔较小）1受体激动剂甲氧明维持血压和灌注正常肥厚梗阻性
15、心肌病，左室流出道梗阻出现SAM征，血压下降，在适当补充前负荷后，单纯1受体激动剂甲氧明将作为治疗的首选药物右心功能不全联合应用多巴胺、1受体激动剂甲氧明、利尿剂来改善患者的预后和转归,围术期心功能不全如何正确使用1受体激动剂,J Card Fail.2003 Dec;9(6):444453.PLoS One.2015 Apr 30;10(4):e0125778,1激动剂一线推荐用药,2011年，由美国心脏病学会基金会/美国心脏协会ACCF/AHA制定的肥厚性心肌病治疗指南中，1-激动剂被推荐为流出道梗阻型低血压患者的首选用药,1激动剂被推荐为主动脉瓣狭窄、Fllot四联症、肥厚型心肌病、心力
16、衰竭等流出道梗阻患者低血压的一线用药,甲氧明药理作用及临床应用,常用的1激动剂,1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识 2017版,甲氧明药理作用,高选择性1激动剂，直接收缩血管提升血压，尤其主动脉舒张压改善组织 氧供-需平衡1-2 增加冠脉灌注压和冠脉血流量，并维持心内膜和心外膜血流比降低心肌耗氧，并降低发生室颤机率对心脏有调节适应和保护作用3心肌缺血预处理和后处理作用改善慢性心衰患者的心功能,1.Ann Emerg Med1984;13(9 Pt 2):835-9.2.Eldor J.Resuscitation,1992;23(1):71-6.3.Jensen BC et al.J Mo
17、l Cell Cardiol.2011;51(4):518-28.,甲氧明增加冠脉灌注,甲氧明升高主动脉舒张压，增加冠脉血流，并维持心内膜血流，不直接增加心肌耗氧量 1甲氧明增加冠脉灌注压和冠脉血流量2甲氧明能明显提高冠脉狭窄区域心肌血流量，其机制是抑制冠脉窃血 3,1.Eldor J.Resuscitation,1992;23(1):71-62.Sanders AB,Ann Emerg Med1984Sep;13(9 Pt 2):835-93.Masui.1989 Feb;38(2):216-28,1激动剂药理学特点,1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识 2017版,甲氧明VS去氧肾上腺
18、素,受体激动的类型不同1-2甲氧明：对1受体亚型选择性更高，主要激动1A和1B去氧：对1受体亚型非选择，激动1A、1B、1D甲氧明：对心脏有保护作用3-4作用于心肌层，对心脏具有明确的保护作用（1A在心肌1受体中占63%，对心脏具有良好的保护作用，其激动剂可作为治疗心肌疾病的策略）1A和1B受体激动剂对心脏有调节适应和保护作用（1A和1B调控心肌细胞的应激性肥大，抵抗心肌细胞凋亡，有益的营养作用，对心肌细胞的预处理后处理效应等）对冠状动脉不起作用（1A在冠脉1受体中只占4%，冠脉平滑肌细胞中不存在）,1.中国科学C辑 生命科学,2004,34(2):1737 2.British Journal
19、 of Pharmacology(2009),158,166375）3.Am J Physiol Heart Circ Physiol 303:H368H376,2012)4.J Am Coll Cardiol.2009 September 22;54(13):11371145.,甲氧明VS去氧肾上腺素,去氧：收缩冠脉血管，影响/减少冠脉血流对心肌影响小（1D在心肌1受体中占21%）1对冠脉起主要作用，调节影响其收缩（1D在冠脉1受体中占85%，在冠脉平滑肌细胞中起功能性作用）2-3缩血管较强，引起高血压的发作（1D能引发高血压的发作）1,1.The Alpha-1D Is the Predo
20、minant Alpha-1-Adrenergic Receptor Subtype in Human Epicardial Coronary ArteriesJ.J Am Coll Cardiol.2009 September 22;54(13):113745.2.a1A/B-Knockout mice explain the native a1D-adrenoceptors role in vasoconstriction and show that its location is independent of the other a1-subtypesJ.British Journal
21、of Pharmacology(2009),158,166316753.Alpha-1-Adrenergic receptor responses in _1AB-AR knockout mouse hearts suggest the presence of _1D-AR J.Am J Physiol Heart Circ Physiol 284:H1104H1109,2003),甲氧明 VS 去甲肾上腺素,甲氧明：维持心内膜/心外膜血流比1缺血性心脏病使用常规剂量甲氧明之后，与基础状态（MAP为90mmHg）相比，冠脉的血流增加82%甲氧明升高主动脉收缩压，增加冠脉血流去甲肾上腺素：减少心
22、内膜/心外膜血流比1去甲肾上腺素是受体和受体激动剂，去甲肾上腺素减少静脉床的血容量，从而增加心脏前负荷2对于非休克患者使用去甲肾上腺素持续可能对肾血流有明显的减少，这可能对肾功能产生不利影响3-4,1.Ann Emerg Med 1984 Sep;13(9 Pt 2):835-9.2.Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension.Critical care 2010;1
23、4(4):R142.3.American journal of respiratory and critical care medicine 1999;159(4 Pt 1):1186-92.4.Dopamine versus norepinephrine:is one better?Minerva anestesiologica 2009;75(5):333-7.,欧洲 98 个ICU中，3,147名感染性和非感染性病人分析，表明用多巴胺者，ICU 死亡率，30天死亡率和住院死亡率，都比不用多巴胺高,关于多巴胺的争议,通用名：盐酸甲氧明注射液（Methoxamine Hydrochlorid
24、e Injection）性 状：无色澄明液体规 格：1ml:10mg；1支/盒有效期：2年甲类医保,关于甲氧明注射液,甲氧明在ICU中应用,感染性休克失血性休克高危患者：严重创伤、心衰、大手术及器官移植术各种原因引起的循环功能失代偿持续使用镇静药,低血压、不宜或来不及补充大量容量患者,甲氧明推荐剂量及方法,甲氧明注意事项,心率减慢的幅度和速度与甲氧明给药方式、推注速度、药物稀释浓度密切相关升压强度：甲氧明2mg 10mg麻黄碱、1/3去氧肾上腺素（血压上升幅度2030mmHg）心率减慢最大幅度：一般是1015次/分极个别心动过缓者：静脉推注阿托品（如 0.25mg，可反复使用），均可迅速缓解,甲氧明核心特点,高度选择性地激动1受体不增加心肌氧耗，纠正心律失常升压迅速 稳固循环，安全可控联合容量，增加临床净获益,总 结,低血压危害不容小觑，容量管理风险亟需注意循环管理更要关注血压、心率及组织灌注三要素,单纯缩血管药联合限制容量管理循环降低并发症，改善围术期临床及预后,高选择性1激动剂甲氧明不收缩冠脉，维持心肌氧供需平衡，稳固循环，增加临床净获益,
